Anadangəlmə ürək xəstəliyi (CHD) ən çox görülən anadangəlmə qüsurlardan biridir, lakin onun genetik əsaslarının tam ölçüsü sirr olaraq qalır. İndi, 11.000-dən çox CHD olan uşaq üzərində aparılan yeni bir araşdırma, təsadüfən gözləniləndən daha tez-tez ÜKH olan xəstələrdə mutasiyaya uğrayan 60 geni müəyyən edir.

Tədqiqat CHD-nin genetik səbəblərini müəyyən etmək və CHD olan fərdlərdə genetik faktorlar , klinik xüsusiyyətlər və nəticələr arasındakı əlaqələri anlamaq üçün çox təşkilatlı bir səy olan Pediatrik Ürək Genomları Konsorsiumunun bir hissəsidir.

Proceedings of the National Academy of Sciences jurnalında dərc edilən tapıntılar mürəkkəb bir genetik mənzərəni ortaya qoyur – müəyyən edilmiş genlərin yarısından çoxu Fallot tetralogiyası kimi xüsusi ürək qüsuru ilə əlaqəli idi; digərlərindəki mutasiyalar müxtəlif CHD alt növlərini, o cümlədən autizm də daxil olmaqla neyroinkişaf pozğunluqlarını meydana gətirdi. Bəzi mutasiyalar kortəbii (de novo), digərləri isə klinik olaraq təsirlənməmiş valideynlərdən miras qalmışdır.

Nəticələr CHD-nin genetik arxitekturasına dair yeni fikirlər təqdim edir və həkimlərin prenatal skrininq və riskin erkən qiymətləndirilməsini necə apardıqlarına təsir göstərir.

Yeni araşdırmanın baş müəllifi Riçard Lifton deyir: “Bu nəticələrin çoxu təəccüblüdür və ailələr üçün təsirləri var”. O, İnsan Genetikası və Genomikası Laboratoriyasının rəhbəri və Rokfeller Universitetinin prezidentidir. “Bu tapıntılar ürəyin inkişafının mürəkkəb biologiyasına dair yeni fikirlər verir. Bundan əlavə, bu məlumatla həkimlər sonrakı uşaqlarda diaqnoz, proqnoz və ÜÇH riskini aydınlaşdırmaq üçün ÜKH olan uşaqları genetik səbəbə görə yoxlaya bilərlər.”

Daha geniş şəbəkə tökmək

PCGC əvvəllər yeni (de novo) mutasiyaların CHD-nin təxminən 9% -ni təşkil etdiyinə dair sübut tapdı, lakin bir neçə spesifik gen müəyyən edildi. İndi əlaqəli olan 60 gen bu siqnalın təxminən 60%-ni təşkil edir. Bundan əlavə, təəccüblüdür ki, halların daha 5% -i əksər hallarda klinik olaraq aydın ÜÇH olmayan valideynlərdən ötürülən mutasiyalara aiddir. Bu ayın əvvəlində nəşr olunan PCGC-nin başqa bir məqaləsi də göstərdi ki, yalnız bir genin hər iki nüsxəsi mutasiyaya məruz qaldıqda xəstəliyə səbəb olan resessiv mutasiyalar CHD hallarının yalnız 2%-nə səbəb olur.

Yale Universitetinin Pediatriya və Genetika professoru, baş müəllif Martina Brueckner deyir: “Bizim kohortumuzda nadir hallarda resessiv genotiplərin CHD-yə necə kömək etdiyi bizi təəccübləndirdi”. “İstisna odur ki, qohumluq birliyinin övladları olan uşaqlarda ÜKH-nin resessiv səbəbkarlığı ehtimalı təxminən 7 dəfə çox idi və sol-sağ bədən asimmetriyasının anormal inkişafı ilə əlaqəli ÜXH olan uşaqlar resessiv gen mutasiyaları olan qrup arasında həddindən artıq təmsil olunurdu.”

Maraqlıdır ki, hazırkı tədqiqatda iştirak edən 60 gendən 10-u xromatin modifikasiyasında iştirak edir. Bunlara histon zülallarını kovalent şəkildə dəyişdirən və/və ya dəyişdirilmiş histon zülallarını tanıyan fermentləri kodlayan genlərdəki mutasiyalar daxildir. “Histon modifikasiyası Rokfellerdə mərhum C. David Allis tərəfindən gen ifadəsinin tənzimlənməsində iştirak etdi” Lifton əlavə edir. “CHD, eləcə də autizm və digər anadangəlmə xəstəliklərdə bu yolda mutasiyaların tezliyi Allisin kəşflərinin əhəmiyyətinə sübutdur.”

Sürprizlər və nümayişlər

Bu araşdırmada sürpriz o idi ki, bu tədqiqatda genetik töhfənin təxminən yarısı de novo mutasiyalar deyil, valideynlərdən ötürülən mutasiyalardan gəldi. Əksər hallarda, lakin bütün hallarda deyil, valideynlərdə klinik ÜÇH yox idi. Bəzi ailələrdə eyni valideynlərdən olan sonrakı uşaqlar eyni mutasiyanı miras almışdır və CHD var.

Bununla belə, riskin miqyası qeyri-müəyyəndir. Natamam penetranlığın tez-tez müşahidə edilməsi (məsələn, ÜÇH olmayan mutasiyaya malik valideynlər) xəstəliyin yaranmasında ya əlavə genetik, ya da ətraf mühit faktorlarının rol oynaya biləcəyini göstərir.

Komanda həmçinin aşkar etdi ki, genin 33-ü tək bir CHD alt növü ilə güclü assosiasiyaya malikdir, digərləri isə ürək xəstəliklərinin geniş spektrinə töhfə verir. NOTCH1 genindəki mutasiyalar dəyişkənliyi ilə seçilirdi – EGF domenləri adlanan genin təkrar seqmentlərinin normal qatlanması üçün tələb olunan sistein amin turşularını dəyişdirən mutasiyalar, Fallot tetralogiyası və ürəyin çıxış yollarına təsir edən digər konotrunkal qüsurları olan xəstələrdə güclü şəkildə zənginləşdirilmişdir. CHD fenotipləri.

“Bəzi genlərdəki mutasiyalar demək olar ki, həmişə saat mexanizmi kimi ürək xəstəliyinin bir formasını yaradır” deyir Lifton. “Niyə başqalarının sizə ÜÇH-nin demək olar ki, bir çox əsas formalarını verə bilməsi hələlik sirr olaraq qalır.”

Maraqlısı odur ki, CHD genlərinin 37-si autizm də daxil olmaqla əlaqəli neyroinkişaf pozğunluqlarını güclü şəkildə proqnozlaşdırır, digərləri isə deyil. Bu eyni genlərdən bəziləri müstəqil olaraq autizm və neyroinkişaf pozğunluqlarında iştirak etmişdir.

Rokfellerin Tek Hüceyrəli Genomika və Populyasiya Dinamikası Laboratoriyasının rəhbəri Junyue Cao-nun köməyi ilə komanda müəyyən etdi ki, MYH6 kimi genlərdəki mutasiyalar demək olar ki, heç vaxt əlaqəli ekstrakardiyak xüsusiyyətlər yaratmır və faktiki olaraq inkişaf zamanı ürək və ya qan damarlarının astarlarında ifadə edilir, bir çox orqanlarda, o cümlədən bir hüceyrə ilə əlaqəli pozğunluqlarda ifadə edilir. beyində.

Bu tapıntıların bir sıra klinik nəticələri var. Məsələn, öyrənilən dərslər müəyyən nörogelişim pozğunluqları üçün müayinə protokollarına təsir göstərə bilər. “Erkən müdaxilə autizmdə nəticələri yaxşılaşdıra bilər.” Brueckner deyir. “CHD doğuş zamanı aşkar olduğu üçün, həkimlər bu araşdırmada öyrəndiklərimizdən həyatın ilk həftələrində, neyro-inkişaf problemlərinin ortaya çıxmasından çox əvvəl yüksək riskli uşaqları müəyyən etmək üçün istifadə edə bilərlər və müdaxilə etmək imkanı ən böyükdür.”

Nəticələr həmçinin ÜKH xəstələrində müntəzəm genetik müayinənin potensial faydasını vurğulayır. Tədqiq olunan bütün fərdlərə artıq ÜKH diaqnozu qoyulsa da, təxminən üçdə birində tanınmış sindromları xarakterizə edən əlavə patologiyalarla əlaqəli olduğu bilinən genlərdə mutasiyalar olub; bu uşaqların bir çoxuna kliniki diaqnoz qoyulmadı – çox vaxt bu sindromların bir və ya daha çox xarakterik xüsusiyyətlərinə malik olmadıqları üçün.

Genetik test olmadan, neyroinkişaf pozğunluqları və aritmiya kimi potensial müalicə oluna bilən ürək problemləri nəzərə alınmaya bilər.

Lifton deyir: “Adətən cərrahi müdaxilə və digər qayğı tələb edən bu ağır ürək-damar xəstəliyi formaları olan uşaqlara qulluq üçün ümumi xərclərdə, genetik profilin müəyyən edilməsi üçün DNT ardıcıllığının sürətlə aşağı düşməsi qiymətin cüzi bir töhfəsinə çevrilir”. “Ancaq bu diaqnozları erkən qoymağın potensial üstünlüyü ondan ibarətdir ki, həkimlər problemləri qabaqcadan görə biləcəklər və ümid edirəm ki, daha yaxşı nəticələr əldə etmək üçün müdaxilə edəcəklər.”

Daha çox məlumat: Michael C. Sierant et al, 11,555 probandın genomik analizi 60 dominant anadangəlmə ürək xəstəliyi genini müəyyən edir, Milli Elmlər Akademiyasının materialları (2025). DOI: 10.1073/pnas.2420343122

Jurnal məlumatı: Milli Elmlər Akademiyasının Materialları Rokfeller Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir