Genomik Tənzimləmə Mərkəzi tərəfindən

Gaby Clark tərəfindən redaktə edilmiş , Robert Eqan tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriKredit: Unsplash/CC0 Public Domain

Tədqiqatçılar süni intellekt modeli yaradıblar ki, bu model insan zülallarında hansı mutasiyaların daha əvvəl heç bir insanda rast gəlinmədiyi halda belə, daha çox xəstəliyə səbəb ola bilər.

PopEVE adlanan model yüz minlərlə müxtəlif növdən və insan populyasiyası üzrə genetik variasiyadan əldə edilən məlumatlardan istifadə edilməklə yaradılmışdır. Geniş təkamül rekordu alətə təxminən 20.000 insan zülalının hər birinin hansı hissələrinin həyat üçün vacib olduğunu və dəyişikliyə dözə biləcəyini görməyə imkan verir.

Bu, popEVE-yə nəinki xəstəliyə səbəb olan mutasiyaları müəyyən etməyə, həm də onların bədəndə nə qədər ağır olduğunu təyin etməyə imkan verir. Harvard Tibb Məktəbinin və Barselonadakı Genomik Tənzimləmə Mərkəzinin (CRG) tədqiqatçıları tərəfindən bu gün Nature Genetics jurnalında dərc edilən tapıntılar , həkimlərin genetik xəstəliklərə diaqnoz qoyma üsulunu dəyişdirə bilər.

Nadir xəstəliyi olan hər iki nəfərdən biri heç vaxt dəqiq diaqnoz almır. popEVE həkimlərə ilk növbədə ən zərərli variantlara diqqət yetirməyə kömək etməklə bunu dəyişə bilər. Digər bir faydası isə yalnız xəstənin genetik məlumatı ilə işləyə bilməsidir. Bu, məhdud resursları olan səhiyyə sistemlərində nadir xəstəlik təbabətinə mühüm təsir göstərir, diaqnozları əvvəlkindən daha sürətli, sadə və daha ucuz edir.

“Klinikaların həmişə valideyn DNT-sinə çıxışı olmur və bir çox xəstələr tək gəlirlər. popEVE bu həkimlərə xəstəliyə səbəb olan mutasiyaları müəyyən etməkdə kömək edə bilər və biz bunu artıq klinikalarla əməkdaşlıqdan görürük”, – tədqiqatın həmmüəllifi və Genomik Tənzimləmə Mərkəzinin tədqiqatçısı doktor Mafalda Dias deyir.

Genetik mutasiyaları və onların təsirini başa düşmək

Hər bir fərdin genomunda onları unikal edən bir çox kiçik fərqlər var. Buraya səhv mutasiyalar, zülaldakı bir amin turşusunu dəyişdirən dəyişikliklər daxildir. Çoxları zərərsizdir, lakin bəziləri ağır şərtlərə və ya pozğunluqlara səbəb olur. Problem hansının xeyirxah və hansının zərərli olduğunu öyrənməkdir.

Bununla belə, bütün zərərli mutasiyalar eyni dərəcədə zərərli deyil. Bəziləri yüngül simptomlara səbəb olur, digərləri ağır əlilliyə səbəb olur və bəziləri uşaqlıqda ölümcül olur. Bir mutasiyanın təhlükəli olub olmadığını proqnozlaşdırmaq üçün bir çox AI alətləri mövcuddur, lakin bu davranışın sürüşmə miqyasını təklif etmir.

“Bir qədər nadir” şərtlər üçün məsləhətləşmək üçün heç bir hadisə tarixi yoxdur. Bütün dünya əhalisinin ardıcıllığı olsa belə, bu xəstələrin mutasiyaları tamamilə yeni olardı. Xəstə qrupları və ya böyük kohortlar arasında nümunələrin aşkarlanmasından asılı olan ənənəvi üsullar bu birdəfəlik hallarda kömək edə bilməz.

Təkamül popEVE modelini necə məlumatlandırır

Buna görə Harvard Tibb Məktəbində Debora Marks və Genomik Tənzimləmə Mərkəzində (CRG) Conatan Frazer və Diasın başçılıq etdiyi bir qrup təkamülə müraciət etdi.

Milyarlarla il ərzində Yer kürəsində təkamül artıq saysız-hesabsız təcrübələr aparıb, zülalın hansı dəyişikliklərə dözə biləcəyini və yaşamaq üçün çox zərərli olduğunu sınaqdan keçirib. Hesablama modelləri bir çox müxtəlif növlər arasında zülal ardıcıllığını müqayisə edərək, hansı amin turşusu mövqelərinin həyat üçün kritik olduğunu öyrənə bilər.

Bu, tədqiqatçılar tərəfindən 2021-ci ildə buraxılan EVE (Variant Effektinin Təkamül Modeli) alqoritminin arxasında duran ideya idi. O, insan xəstəlik genlərindəki mutasiyaları xeyirxah və ya zərərli kimi təsnif etmək üçün təkamül nümunələrindən istifadə etdi. EVE bir çox laboratoriya əsaslı təcrübələr kimi və ya onlardan daha yaxşısını həyata keçirdi və o vaxtdan qeyri-müəyyən variantları şərh etmək üçün klinik genetikada istifadə edildi.

Lakin EVE bir gen daxilində mutasiyaların təsirini mühakimə edə bilsə də, onun xalları genlər arasında birbaşa müqayisə oluna bilməzdi. Bir zülalda ağır görünən bir variant digərində olan variantla ədalətli müqayisə oluna bilməzdi. Bu problemdir, çünki həkimlər xəstənin genomunda hansı mutasiyaların ən çox zərərli olduğunu bilməlidirlər.

PopEVE-nin inkişafı və təsdiqlənməsi

EVE ailəsindəki ən son model popEVE bu problemi təkamül məlumatları ilə Böyük Britaniyanın Biobankı və iki nəhəng depo olan gnomAD məlumatlarını birləşdirərək həll edir. Bu məlumat dəstləri sağlam insanlarda hansı variantların mövcud olduğunu göstərir və modelin insanlar üçün proqnozlarını kalibrləməsinə kömək edir.

Nəticə, insan genomunda kodlanmış təxminən 20.000 zülalın tam dəsti olan bütün insan proteomunda mutasiyaları mənalı şəkildə sıralaya bilən ilk modeldir. A genindəki mutasiya indi eyni şiddət miqyasında B genindəki bir mutasiya ilə birbaşa müqayisə edilə bilər. Bu, həkimlərə ilk dəfə olaraq ilk növbədə potensial olaraq ən zərərli variantlara diqqət yetirməyə imkan verir.

PopEVE-ni təsdiqləmək üçün tədqiqatçılar ciddi inkişaf pozğunluqlarından təsirlənən uşaqları olan 31 000-dən çox ailənin genetik məlumatlarını təhlil etdilər. Səbəbli mutasiyanın artıq müəyyən edildiyi halların 98%-də popEVE bu variantı uşağın genomunda ən zərərli variant kimi düzgün sıralamışdır. O, DeepMind-in AlphaMissense kimi ən müasir rəqiblərini üstələyib.

Tədqiqatçılar yeni namizəd xəstəlik genlərini axtararkən, popEVE əvvəllər heç vaxt inkişaf pozğunluqları ilə əlaqəli olmayan 123 gen aşkar etdi. Bir çoxları inkişaf etməkdə olan beyində aktivdirlər və məlum xəstəlik zülalları ilə fiziki olaraq qarşılıqlı əlaqədədirlər: bunlardan 104-ü yalnız bir və ya iki xəstədə müşahidə edilmişdir.

Genetik vasitələrdə qərəz və məhdudiyyətlərin aradan qaldırılması

PopEVE-nin güclü tərəflərindən biri odur ki, o, əsasən Avropa əcdadından olan insanlara qərəzli münasibət bəsləyən genetik məlumat bazalarında əcdadları az təmsil olunan insanları cəzalandırmaqdan çəkinir. Bu, mümkün xəstəliklərə səbəb olan mutasiyaları qeyd edən digər alətlərdə problemdir, çünki bu variantlar əvvəllər görülməmişdir.

popEVE bütün insan variantlarına bərabər yanaşmaqla bunun qarşısını alır. Müəyyən bir populyasiyada bir dəfə və ya Avropa populyasiyasında min dəfə olmasından asılı olmayaraq, insanlarda daha əvvəl mutasiya görülüb-görülmədiyini soruşaraq, daha az yanlış müsbət proqnoz verdi.

“Heç kim qorxulu nəticə əldə etməməlidir, çünki onların icması qlobal məlumat bazalarında yaxşı təmsil olunmur. popEVE bu disbalansı düzəltməyə kömək edir, sahənin uzun müddətdir çatışmayan bir şeyi,” tədqiqatın həmmüəllifi və Genomik Tənzimləmə Mərkəzinin tədqiqatçısı Dr.Frazer deyir.

Tədqiqatın müəllifləri vurğulayırlar ki, popEVE yalnız zülalları dəyişdirən DNT dəyişikliklərini şərh edir. Bir çox başqa mutasiya növləri mövcuddur, buna görə də o, bütün genetik variasiya növlərini əhatə etmir. O, həmçinin klinik mülahizəni əvəz etmir. Həkimlər diaqnoza kömək etmək üçün tibbi tarix və simptom analizindən istifadə etməlidirlər.

Ətraflı məlumat: İnsan xəstəlikləri genetikası üçün geniş proteom modeli, Təbiət Genetikası (2025). DOI: 10.1038/s41588-025-02400-1

Jurnal məlumatı: Nature Genetics Genomik Tənzimləmə Mərkəzi tərəfindən təmin edilmişdir