Böyümə hormonlarından xərçəng dərmanlarına qədər kiçik molekullar sağlamlığımız üçün həlledici rol oynayır. Onların monitorinqi bizi sağlam saxlamaq üçün vacibdir; o, həkimlərə dozaları hesablamağa və xəstələrə, məsələn, evdə öz sağlamlıq vəziyyətlərinə nəzarət etməyə imkan verir.

Kiçik molekulların monitorinqi onların harada və hansı konsentrasiyalarda olduğunu hiss etməkdən asılıdır. Elm adamları bəzi kiçik molekulları aşkar etmək üçün sensorlar inkişaf etdirsələr də, bu sensorlar ilk növbədə tədqiqat və dərman kəşfində istifadə olunur və yalnız müəyyən keyfiyyətlərə malik məhdud sayda molekulları aşkar edə bilir.

Müxtəlif formalı, ölçülü, elastiklik və polariteli müxtəlif kiçik molekulların mövcudluğunu aşkarlaya və siqnal verə bilən sensorlara ciddi ehtiyac var.

Vaşinqton Universitetində Nobel mükafatı laureatı Devid Beykerin rəhbərlik etdiyi alimlər qrupu süni intellektdən (AI) istifadə edərək , böyük effektivliyə malik geniş spektrli kiçik molekulları bağlayan və siqnal verən zülalların yaradılması üçün hesablama metodu yaradıb. Baker hesablama zülalının dizaynına görə 2024-cü ildə Kimya üzrə Nobel Mükafatını qazandı.

“Science” jurnalında dərc olunan və qismən Advanced Photon Source (APS) saytında aparılan tədqiqat bu yanaşmanı nümunə göstərir. APS, ABŞ Enerji Departamentinin (DOE) DOE-nin Arqon Milli Laboratoriyasında Elmlər İdarəsi istifadəçi obyektidir.

Sensor dizayn problemi

Kiçik molekullar üçün bir protein sensoru yaratmaq çox çətindir. Zülal əvvəlcə kiçik molekula bağlanmalı, sonra onun varlığını bildirməlidir.

Komanda hər iki problemi modul dizayn strategiyaları ilə həll etdi. Onların AI tərəfindən yaradılan zülalları mərkəzi boşluğu əhatə edən eyni təkrarlanan alt bölmələrdən ibarətdir. Boşluq kiçik molekulun bağlandığı bir cib saxlayır.

Modul olan alt bölmələr asanlıqla sökülür. Bu yolla, kiçik molekul bağlayan zülallar Lego blokları kimi müalicə oluna bilər və tam həssas zülal cihazı yaratmaq üçün yaxşı qurulmuş siqnal zülallarına (məsələn, bölünmüş yaşıl flüoresan zülal və ya GFP) qoşula bilər.

Kiçik bir molekul cibdə bağlandıqda, alt bölmələr yenidən yığılır, bu da siqnal modulunun kiçik molekulun mövcud olduğuna dair bir siqnal göndərməsinə səbəb olur.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=188&slotname=8188791252&adk=1687169288&adf=4054963813&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1741862049&rafmt=11&format=750×188&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-03-scientists-method-proteins-range-small.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTMzLjAuNjk0My4xNDIiLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siTm90KEE6QnJhbmQiLCI5OS4wLjAuMCJdLFsiR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEzMy4wLjY5NDMuMTQyIl0sWyJDaHJvbWl1bSIsIjEzMy4wLjY5NDMuMTQyIl1dLDBd&dt=1741862047839&bpp=1&bdt=56&idt=78&shv=r20250305&mjsv=m202503100101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Df22668bce9793ae4%3AT%3D1735196613%3ART%3D1741861833%3AS%3DALNI_Mb4Xpwl1SO1AcvqroR6xccDm_sheQ&gpic=UID%3D00000f7c5320f40b%3AT%3D1735196613%3ART%3D1741861833%3AS%3DALNI_Mb1dz_DHiT2yDzXLMaB9CDkQl4XGg&eo_id_str=ID%3Dcdf7f2f01784f52d%3AT%3D1735196613%3ART%3D1741861833%3AS%3DAA-Afjb8kbeupLLyQ0QHQmZxpM4v&prev_fmts=0x0&nras=1&correlator=7147386258820&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=4&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=448&ady=2199&biw=1905&bih=945&scr_x=0&scr_y=0&eid=95353387%2C95354313%2C95354337%2C95354597%2C31090900%2C31090357&oid=2&pvsid=3822309785553104&tmod=1187542503&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C1920%2C1032%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7Co%7CpeEbr%7C&abl=NS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=2037

İlk addım: Bağlama

Komanda qaraciyər xəstəliyi üçün biomarker olan xolik turşusu da daxil olmaqla müxtəlif spektrli liqandları (hüceyrələr arasında siqnal göndərmək üçün zülal reseptorlarına bağlanan molekullar) seçdi; müntəzəm monitorinq tələb edən bir xərçəng dərmanı olan metotreksat; tiroksin, tiroid vəziyyətini göstərən bir insan hormonu; və siklik peptid.

Alimlər kiçik molekulları birləşdirmək üçün minlərlə zülal yaratmaq üçün AlphaFold2 (indikişaatçıları Con Jumper və Demis Hassabis, Kimya üzrə Nobel Mükafatını Bakerlə paylaşmış protein strukturu proqnozlaşdırıcısı) və digər maşın öyrənmə zülal dizayn alqoritmlərinə əsaslanan maşın öyrənmə alqoritmi qurdular .

Hesablama dizaynından sonra komanda dizayn edilmiş zülalları laboratoriyada sınaqdan keçirdi və hesablama dizaynına əməl edərək və eksperimental testlər üçün ən yaxşı dizaynları seçmək üçün maşın öyrənmə metodlarından istifadə edərək xüsusi liqandlara bağlayıcıları müəyyən etdi.

Dizayn yanaşmasının düzgünlüyünü təsdiqləmək üçün Baker komandası APS-ə müraciət etdi. Bağlayıcı zülalların atom quruluşu haqqında məlumat toplamaq üçün ultraparlaq rentgen şüalarından istifadə etdilər. APS-də 24-ID-də Northeastern Collaborative Access Team (NE-CAT) şüa xətlərindən istifadə edərək, komanda dizayn edilmiş zülallardan birindən əmələ gələn kristalların strukturlarını təyin etdi.

“Proqnozlaşdırma alqoritmləri əla alətlərdir, lakin strukturların yoxlanılması olmadan, proqnozların reallıqla üst-üstə düşdüyünə dair heç bir sübut yoxdur” dedi NE-CAT-ın işçi alimi Kay Perri. “Rentgen kristalloqrafiyası bu təsdiqi etmək üçün ən yaxşı yollardan biri olaraq qalır və komanda bu halda bunu edə bildi.”

Gündəlik anlayışlar üçün Phys.org-a etibar edən 100.000-dən çox abunəçi ilə elm, texnologiya və kosmosda ən son yenilikləri kəşf edin . Pulsuz xəbər bülleteni üçün qeydiyyatdan keçin və mühüm nailiyyətlər, yeniliklər və tədqiqatlar haqqında gündəlik və ya həftəlik yeniləmələr əldə edin .Abunə ol

İkinci addım: siqnalizasiya

Növbəti problem bağlayıcı zülalları siqnal zülallarına çevirmək idi. Alimlər iki müxtəlif növ siqnal hadisəsi yaratmaq üçün onların modulluğundan istifadə etdilər.

Komanda bağlayıcılardan liqandla induksiya olunan dimerləşmə zülalları yaratdı. Bu araşdırmanın ilk müəllifi Linna An, texnologiyanın xərçəng müalicələrində dərmanların buraxılmasını tənzimləmək kimi bir çox sağlamlıqla əlaqəli tətbiqlərdə istifadə edilə biləcəyini söylədi.

Fərqli bir siqnal hadisəsində elm adamları bağlayıcı zülalları ion axınına imkan verən bir kanal yaradan yeni dizayn edilmiş nanopora birləşdirdilər. Birləşdirilmiş qurğu elə qurulmuşdu ki, kiçik bir molekul bağlayıcı cibini bağlayan zaman bütün nanopor ionların axmasının və cərəyan itkisinin qarşısını alaraq bağlandı. Cərəyanın itməsi kiçik molekulun mövcudluğundan xəbər verirdi.

Bu tədqiqatda istifadə olunan dörd hədəf molekuldan üçünün – xolik turşusu, metotreksat və tiroksin aşkarlanması üçün mövcud kommersiya baxımından mövcud testlər fərdi molekulları variantlardan və ya bağlı formaları sərbəst formalardan ayıra bilmir.

Daha yüksək yaxınlıq və daha spesifik bağlayıcıların yaradılması qaraciyər xəstəlikləri, bəzi xərçənglər və tiroid xəstəlikləri üçün evdə sürətli test etməyə imkan verəcəkdir.

Bioloji tibbdən kənar tətbiqlərdə, Baker komandasının bəzi üzvləri mikroplastikləri və ətraf mühitin toksinlərini hiss edə bilən zülallar inkişaf etdirirlər.

Ancaq bununla dayanmaq lazım deyil. Təxəyyül və yaradıcılıq əvvəllər heç vaxt mövcud olmayan mühəndislik zülalları haqqında təsəvvür yaratdı. Eyni təxəyyül ruhunu daha geniş dünyaya tətbiq etmək kəşf olunmağı gözləyən hiss həlləri verə bilər.

Daha çox məlumat: Linna An et al, Forma tamamlayıcı psevdosikllərdən istifadə edərək müxtəlif kiçik molekulların bağlanması və hiss edilməsi, Elm (2024). DOI: 10.1126/science.adn3780

Jurnal məlumatı: Elm 

Argonne Milli Laboratoriyası tərəfindən təmin edilmişdir