Amy Mone, Valerie Mehl, Johns Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi tərəfindən

Lisa Lock tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləriT-Hüceyrə Lösemi və Limfoma üçün Precison Terapiyası. Kredit: Suman Paul Lab

Con Hopkins Kimmel Xərçəng Mərkəzinin Lüdviq Mərkəzindəki tədqiqatçılar, TRBC2-pozitiv T-hüceyrə xərçənglərini selektiv şəkildə hədəf alan yeni bir müalicə üsulu hazırladılar və 2024-cü ildə TRBC1-pozitiv şişlər üçün qurduqları dəqiq bir yanaşmanı genişləndirdilər.

Antikor-dərman konjugatı olan terapiya, xərçəng hüceyrələrini öldürən bir dərman çatdırmaq üçün T-hüceyrə xərçənglərinin səthində ifadə edilən bir zülalı hədəf alır.

“Nature Cancer” jurnalında dərc olunmuş bu əsər, T-hüceyrə reseptorunun TRBC2 variantını ifadə edən T-hüceyrə limfomaları və leykemiyalarının yarısı üçün uzun müddətdir axtarılan terapevtik seçim təqdim edir.

T-hüceyrə xərçənginin müalicəsindəki çətinliklər

T-hüceyrə limfomaları və leykemiyalar hər il dünyada təxminən 100.000 insana təsir göstərir. Nadir və elmi cəhətdən mürəkkəb olan bu T-hüceyrə bədxassəli şişlər, B-hüceyrə lösemiləri və limfomalara nisbətən daha az dərman investisiyası almış və daha az müalicə variantlarına malikdir. Nəticədə, residivləşən T-hüceyrə xərçəngi olan yetkinlərdə beş illik sağ qalma nisbəti 7%-dən 38%-ə qədərdir.

Onkologiya üzrə dosent, MBBS üzrə baş müəllif Suman Paul deyir: “Çətin bir vəziyyət var, çünki həm xərçəngli, həm də sağlam B hüceyrələrinin aradan qaldırılmasının dözümlü olduğu B-hüceyrə terapiyalarından fərqli olaraq, T hüceyrələrini hədəf alan terapiyalar xəstələrin infeksiyalardan sağ çıxması üçün kifayət qədər normal T hüceyrələrini qorumalıdır.”

“Çətin tərəfi odur ki, əgər dərman həm T-hüceyrə limfomasını, həm də normal T hüceyrələrini öldürərsə, həmin insanın sağ qalması çox çətindir”, – deyə Pol izah edir. “Nəzərə almalıyıq ki, bu, xərçəngdən xilas olmalı, lakin normal T hüceyrələrindən tamamilə xilas ola bilməz.”

Dəqiq terapiya üçün TRBC variantlarının hədəflənməsi

Bu tarazlığa nail olmağın bir yolu, T-hüceyrə reseptorunun iki qarşılıqlı istisna genetik variantı olan TRBC1 və ya TRBC2-ni hədəf almaqdır. Normal T hüceyrələri TRBC1-pozitiv (~40%) və TRBC2-pozitiv (~60%) populyasiyalarının qarışığıdır, lakin hər bir T-hüceyrə xərçəngi iki variantdan yalnız birini ifadə edir. Xərçənglə əlaqəli TRBC variantını selektiv şəkildə hədəf almaq normal T hüceyrələrinin təxminən 40%-60%-ni qoruyur.

2024-cü ildə komanda ilk TRBC1-i hədəf alan terapevtik antikor haqqında tapıntıları dərc etdi . Lakin, indiyə qədər TRBC2-yə xas terapevtik antikor mövcud deyildi və bu da xəstələrin yarısının ekvivalent yanaşmadan məhrum qalmasına səbəb oldu.

Yeni antikorun hazırlanması və sınaqdan keçirilməsi

Yeni tədqiqatda tədqiqatçılar, yalnız TRBC2 zülal hədəfini tanıyan və oxşar TRBC1 zülalını tanımayan yeni bir antikor olan JX1.1 yaratmaq üçün yeni antikorları kəşf etmək üçün istifadə edilən güclü bir vasitə olan fajla göstərilən antikor kitabxanasından istifadə etdilər.

“Antikolomuz, faq kitabxanasından antikor namizədlərinin sürətli identifikasiyası üçün yeni nəsil ardıcıllıqla müəyyən edilmiş platforma olan SLISY istifadə edilərək hazırlanmışdır”, – deyə Onkologiya üzrə Barri Ailəsi professoru və Lüdviq Mərkəzinin direktoru, fəlsəfə doktoru Ken Kinzler bildirib.

Tədqiqatçılar daha sonra yeni JX1.1 antikorunu xərçəng hüceyrələrini öldürən dərman pirrolobenzodiazepinlə əlaqələndirərək antikor-dərman konjugatı (ADC) yaratdılar. Xərçəng hüceyrə xətləri və heyvan modellərindən istifadə edən laboratoriya tədqiqatlarında onlar yeni ADC-nin TRBC2 xərçənglərinə yüksək dərəcədə spesifik olduğunu və TRBC2-pozitiv və TRBC1-pozitiv normal T hüceyrələrini aydın şəkildə fərqləndirdiyini aşkar etdilər.

ADC, TRBC2-pozitiv xərçəng hüceyrələrini öldürdü və bu da heyvan modellərində minimal toksikliklə güclü şiş reqressiyasına səbəb oldu. JX1.1 ilə müalicə olunmuş bütün siçanlar 150 günlük bütün müşahidə müddəti ərzində aşkar edilə bilən xərçəngin aradan qaldırılmasını davam etdirdilər.

” TRBC1 və TRBC2 antikorlarının birlikdə hazırlanması, T-hüceyrə xərçəngi olan xəstələrin böyük əksəriyyəti üçün konseptual “uyğunlaşdırılmış dəqiq alətlər dəsti” təmin edir”, – deyə Pol bildirir.

Daha çox məlumat

Jiaxin Ge və digərləri, T hüceyrə xərçənglərinin müalicəsi üçün TRBC2-ni hədəf alan antikor-dərman konjugatları, Nature Cancer (2025). DOI: 10.1038/s43018-025-01069-z

Jurnal məlumatı: Təbiət Xərçəngi Cons Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi tərəfindən təmin edilir