Elm adamları illərdir düşünürdülər ki, embrion inkişafdan xərçəngə qədər heyrətamiz hüceyrə prosesləri üzərində təsirini saxlayan bir siqnal zülalı olan TGF-Beta yalnız kəməndiyə bənzər “dəli gödəkçəsindən” xilas olduqdan sonra öz işini görə bilər.

Lakin indi, UC San Francisco-nun mütəxəssisləri alimlərə atom rezolyusiyasında molekulların hərəkət edən üçölçülü modellərini yaratmağa imkan verən güclü bir texnika olan kriogen elektron mikroskopiyadan (kriyo-EM) istifadə edərək, bu zülalın düşündüklərindən daha hiyləgər olduğunu kəşf etdilər.

Hüceyrənin səthində qapalı olmasına baxmayaraq, qonşu reseptoru aktivləşdirmək üçün bir neçə barmağını uzadaraq, dəli gödəkçəsinin içindən titrəyir və tərpənir.

Sentyabrın 16-da Cell -də dərc edilən tapıntılar , TGF-Beta-nın necə işlədiyinə dair onilliklər köhnə dogmanı alt-üst edir. O, alimlərə nəzarət nöqtəsi inhibitorları adlanan və gözləniləndən daha az yaxşı işləyən xərçəng müalicəsinin mühüm yeni sinfi də daxil olmaqla, ona nəzarət etməyə yönəlmiş bir çox müalicəni təkmilləşdirməyə kömək edə bilər.

Və daha sadə səviyyədə, iş TGF-Beta kimi mühüm oyunçuların hüceyrələrimizdə qeyri-mümkün görünən işləri yerinə yetirmək üçün gözlənilməz formalara çevrildiyi üçün elm adamlarının təsəvvür etdiyindən daha vəhşi bir mənzərə təklif edir.

“Sahə tarixən yüksək keyfiyyətli təsvir əldə etmək üçün bu cür siqnalların sabitləşdirilməsinə diqqət yetirib, lakin bunu etməklə, çevikliyin onların funksiyalarının bir hissəsi ola biləcəyinə məhəl qoymayıb” dedi, UCSF professoru, Ph.D. Yifan Cheng. hüceyrə və molekulyar farmakologiya və məqalənin baş müəllifi. “TGF-Beta üçün bu çeviklik mühüm rol oynayır və düşünürük ki, bu, digər zəif başa düşülən siqnalların necə işlədiyini izah edə bilər – xəstəliyi anlamaq və müalicə etmək üçün təsirləri ilə.”

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=188&slotname=8188791252&adk=1687169288&adf=1857921027&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1726652098&rafmt=11&format=750×188&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2024-09-scientists-tgf-beta-message-tethered.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTUuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTI4LjAuNjYxMy4xMzgiLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siQ2hyb21pdW0iLCIxMjguMC42NjEzLjEzOCJdLFsiTm90O0E9QnJhbmQiLCIyNC4wLjAuMCJdLFsiR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEyOC4wLjY2MTMuMTM4Il1dLDBd&dt=1726558494918&bpp=1&bdt=5191&idt=166&shv=r20240912&mjsv=m202409120101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Ddd084782a3980897%3AT%3D1725971170%3ART%3D1726558758%3AS%3DALNI_Ma1uv12HX_ctV-7loP2Dla_dLGslw&eo_id_str=ID%3D6cdee71e935b6dcb%3AT%3D1725971170%3ART%3D1726558758%3AS%3DAA-AfjZEH1DAbfRV50frmhACTroQ&prev_fmts=0x0%2C1903x911&nras=2&correlator=1619321448342&rume=1&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=1&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=447&ady=1973&biw=1903&bih=911&scr_x=0&scr_y=0&eid=44759876%2C44759927%2C44759837%2C31087065%2C44795922%2C95338227%2C95338242%2C95341937%2C95342338%2C31061691%2C31061693&oid=2&pvsid=3347506933794870&tmod=137106937&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fsort%2Fdate%2Fall%2Fpage2.html&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C911&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=0&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=M

Hərəkətsiz bir siqnal mesajını ötürməyi bacarır

Dörd il əvvəl, Cheng və həmsədr müəllifi Stiven Nişimura, MD, TGF-Beta-nın elmi adı gecikmə ilə əlaqəli zülal (LAP) olan dəli gödəkçəsinə bağlandıqda belə bir reseptora siqnal verə biləcəyini kəşf etdi.

Nəticə, TGF-Beta-nın reseptoruna çatmaq üçün LAP tərəfindən buraxılması lazım olduğunu irəli sürən onilliklər ərzində elmin qarşısında uçdu. Sərbəst buraxılmasaydı, düşüncə getdi, bədənin şişləri böyütmədən yeni hüceyrələri necə böyütməsi kimi əsas proseslər pis gedəcəkdi.

Lakin komanda TGF-Beta ilə siçanlarda dəli gödəkçəsi arasında daimi bir bağ yaratdıqda, sağ qaldılar. TGF-Beta hələ də LAP ilə bağlı olsa da, öz işini edə bilərdi.

Cheng və Nishimura öz ixtisasları olan cryo-EM-dən istifadə edərək daha yaxından nəzər saldılar.

Cryo-EM, zülalların qarışığını dondurmağı və necə qarşılıqlı əlaqədə olduqlarını görmək üçün onların yüz minlərlə şəklini çəkməyi əhatə edir. Tipik olaraq, güclü alqoritmlər zülalların ən ümumi və buna görə də ən vacib təşkilini aşkar etmək üçün bu mikroskopik görüntüləri sıralayır.

Lakin bu yanaşma bir çox imkanları kənara qoya bilər və əvvəlki tədqiqatlar onlardan yalnız ikisini nəzərdə tuturdu: Ya TGF-Beta LAP daxilində bağlanmışdı və buna görə də inert idi; ya da bir hüceyrədən digərinə keçmək və reseptorunu açmaq üçün sərbəst idi.

TGF-Beta’nın LAP ilə bağlandığı halda reseptorunun kilidini açmaq iqtidarında olduğunu bilən UCSF alimləri bu zülalların tipik krio-EM yanaşmalarından istifadə edərək, bulanıqlıq kimi görünən və nəzərə alınmayan iki vəziyyətdən daha çox vəziyyətə malik ola biləcəyindən şübhələnirdilər.

UCSF-də patoloji professoru olan Nishimura, “Cryo-EM-də insanlar ən aydın görə bildikləri barədə məlumat verməyə meyllidirlər, lakin məlumatlarımızda şəklin ən qeyri-səlis hissələrində məna ola biləcəyini anladıq” dedi. “Beləliklə, diqqətimizi buna yönəltdik.”

Molekulyar hərəkətdə məna

TGF-Beta-nın dəli gödəkçəsində hərəkət etdiyini daha yaxşı görmək üçün elm adamları ya LAP, TGF-Beta və ya hər ikisinin müxtəlif hissələrini metodik olaraq sabitləşdirdilər və sonra molekulların bu süni konfiqurasiyalarının TGF- ilə necə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu görmək üçün kriyo-EM-dən istifadə etdilər. Beta reseptoru.

Hər bir ardıcıl təcrübədə, məlumatlarda görünən qeyri-səlislik (entropiya kimi tanınan) TGF-Beta-nın digər nöqtələrinə getdi və onların dəli gödəkçəsinə baxmayaraq hələ də hərəkət edə biləcəyini düşündürdü.

Bu, TGF-Beta-nın TGF-Beta reseptoru tərəfindən aşkarlanmaq üçün LAP-dan kənarda kifayət qədər qalmasına imkan verdi. Hərəkət qısamüddətli oldu. Lakin sistemi sistematik şəkildə məhdudlaşdıraraq və onun şəkillərini çəkərək, Cheng və Nishimura qeyri-mümkün kimi görünən siqnalın ən aydın mənzərəsini topladılar.

Tapıntılar TGF-Beta və hüceyrələr arasında və hüceyrələr arasında əlaqəni idarə edən bir çox digər siqnalların əsas anlayışını dəyişdirir. Bu molekullar sadəcə diskret formalar arasında dolaşmaq əvəzinə, bəzən daha çox maye hərəkətlər vasitəsilə işi görürlər.

“Hüceyrə əlaqəsindən hüceyrə səthi molekullarına, TGF-Betaya, daha sonra xəstəliyin modelləşdirilməsinə və struktur biologiyaya qədər , ümid edirik ki, bu nəticələr insanları fərqli düşünməyə sövq edə bilər” dedi Cheng. “Cryo-EM ilə qazdığımız məlumatlarda açıq şəkildə daha zəngin kəşflər var.”

Digər UCSF müəllifləri Mingliang Jin, Robert I. Seed, Guoqing Cai, Tiffany Shing, Li Wang, Saburo Ito, Enthony Cormier, Stephanie A. Wankowicz, Jillian M. Jespersen, Jody L. Baron, Nicholas D. Carey, Melody G. Campbell, Zanlin Yu, Weihua Wen, Jianlong Lou və James Marks.

Daha çox məlumat: Mingliang Jin et al, Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF-β signaling, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.036

Jurnal məlumatı: Cell 

Kaliforniya Universiteti, San Fransisko tərəfindən təmin edilmişdir