Corc Meyson Universiteti tərəfindən

Stephanie Baum tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

Solda, variant-variant ölçmələrindən əldə edilən 3D mənzərə, cüt qarşılıqlı təsirlərdən yaranan fərqli funksional bölgələri göstərir. Sağda, bu bölgələr, ayrı-ayrı məkan zonalarındakı variantlar müxtəlif aktiv sahələrə yerləşdirilə biləcəyi və funksional bərpaya imkan verdiyi multimerik zülal strukturuna uyğunlaşdırılır. Bu vizuallaşdırma, müsbət epistazın əsasını təşkil edən struktur məntiqini əks etdirir və süni intellektlə təhlilin genetik variasiyanı zülal funksiyası ilə necə əlaqələndirdiyini göstərir ki, bu da Dadli və Şehunun laboratoriyalarının Milli Elmlər Akademiyasının Proceedings jurnalında dərc olunmuş əsas və cəsur nəticəsidir . Kredit: Corc Meyson Universiteti

Bəzən genetikada iki səhv bir doğruya çevrilir. Bu yaxınlarda bir tədqiqat qrupu göstərib ki, bir gendə birlikdə meydana gələn iki zərərli genetik variant funksiyanı bərpa edə bilər və bu, Nobel mükafatı laureatı Frensis Krik tərəfindən onilliklər əvvəl irəli sürülən bir fərziyyəni sübut edir.

Onların Milli Elmlər Akademiyasının Proceedings jurnalında dərc olunacaq tədqiqatı bu nəzəriyyəni eksperimental olaraq təsdiqləməklə yanaşı, Corc Meyson Universitetinin tədqiqatçılarının rəhbərlik etdiyi güclü süni intellekt (Sİ) əsaslı genetik şərh yanaşmasını da təqdim etdi.

Layihə, Sakit Okean Şimal-Qərb Tədqiqat İnstitutunun (PNRI) genetiki Aimée Dadley-in Corc Meyson Universitetinin baş süni intellekt üzrə direktoru Amard Şehu ilə genetik variasiyanın funksional təsirini proqnozlaşdırmaq üçün sərhəd süni intellekt modelləri üzərindəki laboratoriya işini izlədikdən sonra ona müraciət etməsi ilə başladı. Bu söhbət, PNRI-nin eksperimental təcrübəsini Corc Meyson-un hesablama yeniliyi ilə birləşdirən və variant kombinasiyalarının insan sağlamlığına təsir göstərə biləcəyi bəzi təəccüblü yolları kəşf edən bir əməkdaşlığa səbəb oldu.

Həddindən artıq miqdarda məlumat problemi

Hər il hər üç amerikalıdan birinə genetik xəstəlik diaqnozu qoyulur. Fərdlərin təxminən 70%-də simptomlar körpəlik dövründə özünü göstərir. Təəssüf ki, 35%-i beş yaşından əvvəl ölür. Klinik genomikada əldə edilən irəliləyişlər bu xəstəlikləri daha yaxşı başa düşmək və müalicə etmək üçün ümid verir.

Şehu bildirib ki, “Yüksək məhsuldarlıqlı genom müayinəsi bəşəriyyət üçün gözəl bir nailiyyət olub, lakin onun yan təsirlərindən biri də odur ki, o, çoxlu miqdarda məlumat istehsal edib və bu, həmin məlumatların sağlamlıq və xəstəlik üçün nə demək olduğunu şərh etmək qabiliyyətimizi üstələyib.”

Şehu laboratoriyasında aparılan tədqiqatlar illərdir genetik interpretasiyanı inkişaf etdirmək üçün sərhəd süni intellekt modellərinin qurulmasına yönəlib, lakin mövcud olan bütün məlumatlar yalnız təcrid olunmuş, tək variantları ölçülmüş funksional aktivliklə əlaqələndirir. Hər bir insanın genomu milyardlarla əsas cütdən ibarət olduğundan və iki fərdin genomu arasında təxminən beş milyon variant mövcud olduğundan, variantların kombinasiyası əvəzinə bir varianta baxmaq yalnız müəyyən qədər şey aşkar edə bilər.

“Deyəsən, divara dəymişdik,” Şehu dedi, “yəni, bir ildən çox əvvəl Doktor Dadli mənim laboratoriyamla əlaqə saxlayana qədər.”

Variantların sekvestrləşdirilməsinin təsdiqlənməsi

Dadlinin laboratoriyası əmin idi ki, əsas məsələ epistaz adlanan gendə variant kombinasiyalarını nəzərə almaqdır. Onlar argininosuksinat liaza (ASL) adlı əsas fermentin DNT-sində variant kombinasiyalarının funksional təsirlərini ölçdülər. Bu fermentin çatışmazlığı nadir, lakin dağıdıcı bir vəziyyət olan sidik cövhəri dövrü pozğunluğuna səbəb olur.

Tədqiqatçılar təkbaşına ferment aktivliyi ilə nəticələnməyən minlərlə variant kombinasiyasını sınaqdan keçirdilər və onların əhəmiyyətli bir hissəsinin bir-biri ilə birlikdə olduqda yüksək səviyyədə ferment aktivliyinə malik olduğunu aşkar etdilər. Başqa sözlə, iki qüsurlu variant birləşdirildikdə funksiyasını bərpa edə bilər.

“Doktor Dadli bunu mənə göstərəndə inana bilmədiyim ən çaşdırıcı şey bu idi. Bəzən biologiyada sıfırla sıfır 100%-ə bərabər olur”, – Şehu dedi.

“Frensis Krik bunun baş verə biləcəyini fərz etmişdi və bunun üçün bir qəribə termini var idi: variantlı sekvestrasiya”, – deyə Şehu bildirib, “Amma Doktor Dadliyə qədər heç kim bunu nümayiş etdirməmişdi.”

Tərəqqi

Dadlinin laboratoriyası bu fenomeni eksperimental olaraq təsdiqlədikdən sonra, Corc Meyson tədqiqatçıları süni intellektdən istifadə edərək, digər genlərdə də oxşar təsirləri proqnozlaşdıra bilib-bilmədiyini araşdırdılar. Dadlinin laboratoriyasından ASL məlumatlarından istifadə edərək, Corc Meyson kompüter elmləri üzrə doktorant tələbə Anovarul Kabir variant kombinasiyalarının təsirlərini proqnozlaşdırmaq üçün maşın öyrənmə modeli hazırladı. Daha sonra o, modeli strukturca oxşar, lakin təkamül baxımından fərqli olan fumaraz (FH) zülalına tətbiq etdi. Alqoritm ASL daxilində bərpa olunmuş funksiyanı proqnozlaşdırmaqda 99,6% dəqiqliyə, FH-də isə 91% dəqiqliyə nail oldu.

Şehu dedi: “Bunun ən maraqlı tərəfi odur ki, model həm ardıcıllığı, həm də struktur nümunələrini öyrənib və biliklərini başqa bir genə ötürə bilib.”

Bu irəliləyiş göstərir ki, bir neçə gendən əldə edilən eksperimental məlumatlarla süni intellekt müxtəlif genlər üçün variant effektinin proqnozlaşdırılmasına kömək edə bilər. PNAS nəşri insan genomundakı genlərin 4%-ə qədərinin ASL və FH üçün müşahidə edilən eyni təsirlərə malik ola biləcəyini təxmin edir.

Paradigma dəyişikliyi

Bu irəliləyiş dəqiq tibb üçün klinik genomikada paradiqma dəyişikliyini göstərir. Tək variantları deyil, variant kombinasiyalarını nəzərə alaraq, klinisyenlər nadir xəstəliklərlə üzləşən ailələr üçün daha sürətli, daha dəqiq diaqnozlar və həyat qurtaran müdaxilələr təmin edə bilərlər. Onlar həmçinin xəstələrin və ya klinik sınaq iştirakçılarının spesifik epistatik profillərinə əsaslanan terapevtik müalicələrə üstünlük verə bilərlər.

Şehu bildirib ki, “Klinik genomika on illərdir ki, ilişib qalıb. Biz göstərdik ki, onların təsirini tam başa düşmək üçün variantların kombinasiyalarına baxmaq lazımdır. Süni intellekt modelimiz əhatə dairəsini bir gendən digərinə genişləndirir, interpretasiyanı sürətləndirir və bizi əsl dəqiq tibbə yaxınlaşdırır.”

Nəşr detalları

Dudley, Aimée M., Struktur məntiqlə zülallar arasında epistazın proqnozlaşdırılması, Milli Elmlər Akademiyasının materialları (2026). DOI: 10.1073/pnas.2516291123 . doi.org/10.1073/pnas.2516291123

Jurnal məlumatları: Milli Elmlər Akademiyasının materialları 

Corc Meyson Universiteti tərəfindən təmin edilir