SingHealth tərəfindən

redaktə edən: Gaby Clark , rəy verən: Robert Egan

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

BAP1 GG-NER tanıma yolunun deubikvitinləşdirilmiş komponentləri. Kredit: Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adr6668

Sinqapur Milli Xərçəng Mərkəzi (NCCS) və Duke-NUS Tibb Məktəbinin (Duke-NUS) rəhbərlik etdiyi alimlər qrupu, BAP1 mutasiyaları ilə əlaqəli dünyanın ən aqressiv xərçəng növlərinin bəzilərinin müalicəsi üçün yeni bir yanaşma tapdı. Onların 1 aprel 2026-cı ildə Science Translational Medicine jurnalında dərc olunmuş tədqiqatı , BAP1-in molekulyar səviyyədə necə fəaliyyət göstərdiyini ortaya qoyur və BAP1 mutasiyalarını özündə saxlayan mezotelioma, uveal melanoma, xolangiokarsinoma və şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinomanın irəliləməsini yavaşlatmaq üçün yeni bir terapevtik strategiya təqdim edir.

BAP1: Hüceyrə keyfiyyətinə nəzarət üzrə supervayzer

BAP1 (BRCA ilə əlaqəli protein 1) hüceyrə dövrünü, DNT təmirini və hüceyrə ölümünü tənzimləyən kritik bir şiş basqılayıcısıdır. BAP1, fabrikdəki keyfiyyətə nəzarət nəzarətçisi kimi hüceyrənin düzgün funksiyasına nəzarət edir. Hüceyrədəki zülallar zədələndikdə, lazımsız olduqda və ya potensial olaraq təhlükəli olduqda, onlar ubikvitin ilə etiketlənir.

BAP1-in işi, səhvən etiketlənmiş, lakin hələ də faydalı olan xüsusi hədəf zülalları konveyer kəmərində yoxlamaq, deubikvitinasiya yolu ilə onların atılma etiketlərini çıxarmaq və yenidən işə salmaqdır. BAP1 itkin düşdüyü və ya sıradan çıxdığı zaman bu hüceyrə keyfiyyətinə nəzarət funksiyası yoxdur və DNT təmiri və hüceyrə funksiyası üçün lazım olan vacib zülallar məhv ola bilər, zərərli zülallar isə qala bilər. Bu, hüceyrə xaosuna, səhv DNT təmirinə və nəzarətsiz hüceyrə bölünməsinə səbəb olur və xərçəngə səbəb olur.

BAP1-in xərçəngin inkişafında rolu

BAP1 çatışmazlığı mezotelioma (daxili orqanları örtən nazik astarda inkişaf edən xərçəng), uveal melanoma (göz xərçənginin bir növü), xolangiokarsinoma (öd yolu xərçəngi) və şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinoma (ən çox yayılmış böyrək xərçəngi növü) daxil olmaqla aqressiv xərçəng növlərində irəliləməyə səbəb olur. BAP1 ilə əlaqəli bu xərçəng növlərinin qlobal yükü əhəmiyyətli dərəcədə artır və təkcə böyrək hüceyrəli karsinoma hər il dünyada 400.000-dən çox insana təsir göstərir. Kimyaterapiya, immunoterapiya və radioterapiya kimi ənənəvi müalicə üsulları məhdud uğur qazanmışdır.

BAP1-in DNT-nin ikiqat zəncirli qırılmasının bərpasını tənzimlədiyi və DNT zədələnməsinin bərpasına kömək etdiyi məlum olsa da, bunun necə baş verdiyi sirr olaraq qalır. BAP1 üzərində aparılan keçmiş tədqiqatlar BAP1-in yalnız tək xərçəng növlərində funksiyası ilə bağlı mühüm məlumatlar vermişdir, lakin onun təsir mexanizmlərinin tam araşdırılmasında və bu tapıntıların effektiv terapevtik strategiyalara çevrilməsində boşluqlar qalmaqdadır. Buna görə də, BAP1 çatışmazlığı olan xərçəng xəstələri üçün nəticələrin yaxşılaşdırılması üçün xərçəng biologiyasında BAP1-in daha dərindən başa düşülməsi vacibdir.

BAP1 mutasiyalarını ehtiva edən xərçəngləri hədəf almağın yeni yollarını tapmaq və BAP1 xəritələşdirməsi

BAP1 haqqında daha aydın bir anlayış əldə etmək üçün komanda, BAP1 çatışmazlığı olan dörd əsas xərçəng növü – mezotelioma, uveal melanoma, xolangiokarsinoma və şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinoma üzrə hüceyrə xətlərini, orqanoidləri və heyvan modellərini araşdırdı. Kütlə spektrometriyası, ChIP ardıcıllığı və ATAC ardıcıllığı da daxil olmaqla qabaqcıl üsullardan istifadə edərək, BAP1-in qlobal genom nukleotid eksiziyasının bərpasında (GG-NER) mühüm rol oynadığını aşkar etdilər. Bu, böyük DNT lezyonlarını düzəldən DNT bərpa yoludur.

Onlar həmçinin üç əsas DNT zədələnməsini tanıyan zülaldan: DDB1, RAD23B və COPS7B-dən ubikvitin etiketlərini çıxarmaqla BAP1-in bunu necə etdiyini dəqiq müəyyən edə bildilər . Bu deubikvitinləşdirmə funksiyası zülalların məhv olmaqdan qorunmasını təmin edir və onların DNT təmiri və hüceyrənin düzgün funksiyası üçün mövcud qalmasını təmin edir.

Komanda həmçinin funksional BAP1 çatışmazlığı olan xərçəng hüceyrələrini hədəf ala biləcək birləşmələri tapmaq üçün 422 müxtəlif xərçəng əleyhinə dərmanın hərtərəfli müayinəsini aparıb. Onlar SP2509-un (LSD1 inhibitoru) normal hüceyrələri qoruyarkən BAP1 çatışmazlığı olan xərçəng hüceyrələrini öldürməkdə xüsusilə təsirli olduğunu aşkar ediblər. Eynilə, Olaparib (PARP1 inhibitoru) siçan modellərində şiş böyüməsini yavaşlatmaqda və sağ qalma müddətini uzatmaqda təsirli olduğunu sübut edib. SP2509-u Olaparib ilə birləşdirdikdə, kombinasiya terapiyası xərçəng hüceyrələrinin yayılmasını yavaşlada bilən güclü bir sinerji yaratdı. Bu tapıntılar laboratoriya tədqiqatlarında, xəstədən əldə edilən orqanoidlərdə (toxuma modelləri) və siçan modellərində təsdiqlənib.

Aqressiv xərçəng xəstələri üçün yeni ümid

Hal-hazırda, BAP1 çatışmazlığı olan xərçəngləri xüsusi olaraq hədəf alan heç bir təsdiqlənmiş terapiya yoxdur. Bu xərçənglər üçün ənənəvi müalicələr məhdud effektivlik göstərir, xəstələrdə dəyişkən reaksiyalar göstərilir və terapevtik müqavimət inkişaf edir. Bu tədqiqat, potensial olaraq bu müalicə boşluqlarını aradan qaldıra biləcək mexanizm əsaslı kombinasiya strategiyası üçün güclü klinik öncəsi dəlillər təqdim edir.

“BAP1-in molekulyar səviyyədə necə işlədiyini anlamaq, DNT təmirindəki zəiflikləri hədəf alan dərman kombinasiyalarını sınaqdan keçirmək üçün yeni imkanlar yaradır. Bundan əlavə, BAP1 səviyyələri və onların təsir etdiyi yollar xəstələri daha yaxşı təbəqələşdirmək, müalicə yanaşmalarını fərdiləşdirmək və bu müalicələrin nə qədər effektiv olduğunu izləmək üçün biomarkerlər kimi xidmət edə bilər”, – deyə tədqiqatın ilk müəllifi və Duke-NUS Tibb Məktəbində Xərçəng və Kök Hüceyrə Biologiyası İmza Tədqiqat Proqramının Baş Tədqiqatçısı Dr. Hong Jing Han bildirib.

“Tədqiqatımızın nəticələrinin xərçəngin inkişafında BAP1-in yeni mexanizmlərini müəyyən etməklə və effektiv terapevtik strategiyaları aşkar etməklə tarixən müalicəsi çətin olan bu BAP1 çatışmazlığı olan xərçəng xəstələri üçün ümid yaratmasından məmnunuq. Xüsusilə sevindirici hal odur ki, LSD1 və PARP1 inhibitorlarının birləşdirilməsi zamanı müşahidə edilən sinergetik aktivlik tək dərman müalicəsindən daha təsirli, mexanizmə əsaslanan kombinasiya strategiyalarına keçidi təmsil edir”, – Sinqapur Milli Xərçəng Mərkəzinin Venture and Enterprise şirkətinin baş icraçı direktorunun müavini professor Teh Bin Tean bildirib. Professor Teh həmçinin Duke-NUS-un Xərçəng və Kök Hüceyrə Biologiyası İmza Tədqiqat Proqramındandır.

Komanda hazırda BAP1 mutasiyaları olan xərçəng xəstələrində LSD1 və PARP1 inhibitorlarını sınaqdan keçirən klinik sınaqlar hazırlamağı planlaşdırır.