Scripps Araşdırma İnstitutu tərəfindən

Stephanie Baum tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

ENDOtollins Munc13-4-Syntaxin 7 bağlanmasını inhibə edir və endosomal TLR aktivləşməsini azaldır. Mənbə: Scripps Research

Scripps Tədqiqatçıları, bədənin infeksiyalarla mübarizə qabiliyyətini qoruyarkən zərərli iltihabı azaldan yeni bir dərman birləşmələri sinfi hazırladılar – bu, otoimmün xəstəliklərin müalicəsində uzun müddətdir axtarılan bir məqsəddir. ENDOtollins adlanan birləşmələr, immun hüceyrələrinin içərisindəki iki zülal arasında “molekulyar əl sıxışmasını” dayandırmaqla işləyir. Nature Chemical Biology jurnalında dərc olunan tədqiqat , birlikdə 15 milyondan çox amerikalıya təsir edən lupus, revmatoid artrit və yetkinlik yaşına çatmayan artrit kimi xəstəliklər üçün daha hədəflənmiş müalicələrə gətirib çıxara bilər.

“Yanaşmamızın əsas komponenti bioloji mexanizmləri anlamaqdan başlamaqdır”, Scripps Research-in professoru və baş müəllif Serxio D. Kats deyir. “Əvvəlcə buna nail olmaqla, digər vacib proseslərə təsir etmədən iltihabı yaradan yolu daha asanlıqla hədəfə ala bilərik.”

Mövcud otoimmun terapiyaların məhdudiyyətləri

Hidroksixloroxin kimi mövcud otoimmün xəstəliklərin müalicə üsulları, immun reaksiyalarını tetikleyen molekullar da daxil olmaqla, daxil olan materialların çeşidləndiyi və emal edildiyi hüceyrələrin içərisindəki bölmələr olan endosomları geniş şəkildə bloklamaqla işləyir. Effektiv olsa da, bu yanaşma mədə-bağırsaq problemləri və daha az rast gəlinən görmə zədələnməsi də daxil olmaqla əhəmiyyətli yan təsirlərə səbəb ola bilər ki, bu da xeyli sayda xəstənin müalicəni dayandırmasına səbəb olur.

Katz və komandası fərqli bir yanaşma tətbiq etdilər: Onlar Toll kimi reseptorlar (TLR) adlanan immun sensorlarının endosomların içərisində aktivləşməsi üçün bir-birinə bağlanmalı olan iki zülala, Munc13-4 və sintaksin 7-yə diqqət yetirdilər. Bu “molekulyar əl sıxma” viruslar və bakteriyalar kimi işğalçılardan gələn yad DNT və RNT-ni aşkar etməkdə əsas rol oynayır. Lakin, otoimmün xəstəliklərdə TLR-lər həddindən artıq aktivləşir, məsələn, neytrofil-hüceyrəxarici tələlərdən öz-özünü nüvə turşularını aşkarlayır və hətta real təhlükə olmadan belə xroniki, zərərli iltihabı tetikler.

Zülal əl sıxışmasına sıfırdan baxmaq

Scripps Research-in professoru və Pearson Ailəsi sədrinin həmmüəllifi Hugh Rosen ilə əməkdaşlıq çərçivəsində komanda institutun Molekulyar Skrininq Mərkəzinin dəstəyi ilə təxminən 32.000 birləşməni yoxladı. Tədqiqatçılar digər hüceyrə funksiyalarını pozmadan Munc13-4-sintaksin 7 qarşılıqlı təsirini xüsusilə bloklayan molekulları müəyyən etdilər. Munc13-4 əsasən immun hüceyrələrində tapıldığı üçün birləşmələr iltihabı sakitləşdirmək üçün hədəflənmiş bir yol təqdim edir.

Rozen deyir ki, “Autoimmun xəstəliklərin əksər müalicə üsulları simptomları idarə edir; onlar xəstəliyin əsas gedişatını dəyişdirmir. Bu yanaşmanın maraqlı tərəfi onun xəstəliyi modifikasiya etmək potensialıdır: immun sistemini geniş şəkildə basdırmaq əvəzinə, iltihabı idarə edən spesifik molekulyar mexanizmi hədəf almaq.”

Əsas yeniliklərdən biri birləşmələrin bütöv hüceyrə mühitində yoxlanılması idi. Hüceyrədən zülal çıxaran bir çox dərman yoxlama yanaşmalarından fərqli olaraq, Kats və onun komandası hüceyrə bölmələrini bütöv saxlayan bir yanaşma hazırladılar.

“Zülalları təbii mühitlərində saxlamaqla, tapdığımız birləşmələrin canlı hüceyrələrdə həqiqətən işləmə ehtimalını artırırıq”, Scripps Research-in ilk müəllifi və baş elmi işçisi Jennifer Johnson deyir.

ENDO12 hədəflənmiş iltihab əleyhinə təsirlər göstərir

Ən güclü birləşmə olan ENDO12, TLR-aktivləşdirici molekul da verilən heyvan modellərində iltihabı azaltdı. Müalicə olunanlarda iltihab markerlərinin – immun sistemi aktivatorları IL-6 və IFN-γ və miyeloperoksidaza fermenti də daxil olmaqla – qan səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə aşağı düşdü.

Ən əsası, ENDO12 heyvan modellərinin əsl virus infeksiyası ilə mübarizə qabiliyyətinə xələl gətirmədi: virusa məruz qaldıqda normal antiviral immun reaksiyası göstərdilər. Bu selektivlik immunosupressiv dərmanlarla bağlı əsas narahatlığı aradan qaldırır: iltihabı azaltmaq xəstələri infeksiyalara qarşı həssas edə bilər.

ENDOtollins üçün növbəti addım nə olacaq?

Komandanın növbəti addımlarına insan otoimmun xəstəliklərini daha çox təqlid edən modellərdə ENDotollinlərin sınaqdan keçirilməsi, eləcə də potensial klinik istifadə üçün birləşmələrin kimyasının daha da optimallaşdırılması daxildir.

Tədqiqatçılar autoimmun xəstəliklərdən əlavə, ENDOtollinin sitokin fırtınalarının – ağır COVID-19 xəstələrində müşahidə olunan təhlükəli immun reaksiyalarının və CAR-T xərçəng terapiyasının yan təsiri kimi müalicəyə kömək edə biləcəyini irəli sürürlər. Hər ikisi həddindən artıq IL-6 və qaçaq iltihabı əhatə edir.

Bu tapıntıları xəstələrin müalicəsinə çevirmək uzunmüddətli bir məqsəd olaraq qalsa da, Katz, mexaniki anlayışların öz-özlüyündə dəyərli olduğunu vurğulayır. ENDOtollins, endosomlar və lizosomlar tərəfindən tənzimlənən digər hüceyrə proseslərini, o cümlədən neyrodegenerasiya və immun disfunksiyasında iştirak edən yolları araşdırmaq üçün dəqiq alətlər kimi xidmət edə bilər. Bu bölmələrin necə stressə düşdüyünü və ya disfunksiyaya uğradığının əsasını anlamaq insan xəstəliklərini anlamaq və müalicə etmək üçün geniş təsirlərə malik ola bilər.

Nəşr detalları

Jennifer L. Johnson və digərləri, Munc13-4–STX7 inhibitorları endosomal TLR aktivləşməsini və sistemik iltihabı pozur, Nature Chemical Biology (2026). DOI: 10.1038/s41589-026-02181-6

Jurnal məlumatları: Təbiət Kimyəvi Biologiyası 

Klinik kateqoriyalar

Allergiya və immunologiyaKlinik farmakologiyaÜmumi xəstəliklər və qarşısının alınmasıScripps Tədqiqat İnstitutu tərəfindən təmin edilir