Biotibbdə Istituto di Ricerca tərəfindən

Stefani Baum tərəfindən redaktə edilmiş , Robert Eqan tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriTədqiqatçılar tapdılar ki, ikinci zülalın, FIGNL1-in itirilməsi, BRCA2-ni itirən xərçəng hüceyrələrinə RAD51-i qırılan DNT zəncirlərinə yenidən yükləməklə DNT təmirini bərpa etməyə imkan verir. Normalda, BRCA2 təmiri istiqamətləndirmək üçün RAD51-i DNT qırılmalarına yerləşdirməyə kömək edir, lakin BRCA2 olmadan bu proses uğursuz olur və hüceyrələri kemoterapiyaya həssas edir. Təəccüblüdür ki, həm BRCA2, həm də FIGNL1 olmadıqda, MMS22L-TONSL kompleksi RAD51-i yenidən yükləmək və DNT təmirini bərpa etmək üçün hərəkətə keçərək hüceyrələri kimyəvi davamlı edir. Bu kəşf elm adamlarına xərçəng dərmanlarına qarşı müqavimətin qarşısını almaq üçün yeni yollar yaratmağa kömək edə bilər. Kredit: Raviprasad Kuthethur

Xərçəngin müalicəsində ən böyük problemlərdən biri kimyəvi müqavimətdir: ilkin olaraq kimyaterapiyaya yaxşı cavab verən şişlər zamanla rezistent olurlar. Bu baş verdikdə, müalicə variantları çox vaxt məhdud olur.

Erasmus MC Xərçəng İnstitutunun Molekulyar Genetika Departamentində Arnab Ray Çaudhurinin başçılıq etdiyi tədqiqat qrupu indi BRCA2 çatışmazlığı olan şişlərin bu müqaviməti inkişaf etdirdiyi bir mexanizm tapıb. BRCA2 və FIGNL1 zülalları əvvəllər güman ediləndən fərqli funksiyaya malikdir.

“Bu tapıntılar düşüncə paradiqmasını dəyişdirir” deyir Ray Chaudhuri. Komanda həmçinin müqaviməti geri qaytarmaq və ya qarşısını almaq yollarını müəyyənləşdirdi.

Qəzet Science jurnalında dərc olunub .

Kimyəvi müqavimət

BRCA2, homoloji rekombinasiya (HR) adlanan proses vasitəsilə DNT-də zəhərli cüt zəncirli qırılmaların təmirində mühüm rol oynayan bir proteindir. BRCA2 mutasiyası olan insanlarda bu mexanizm düzgün işləmir, nəticədə təmir olunmamış qırılmalar yaranır və bununla da DNT zədələnir. Nəticə döş, yumurtalıq və ya prostat xərçəngi riskinin əhəmiyyətli dərəcədə artmasıdır .

BRCA2-mutasiyaya uğramış şişləri müalicə etmək üçün PARP inhibitorları kimi hədəflənmiş kimyaterapiyalar adətən istifadə olunur. Bu növ kimyaterapiya başqa bir DNT təmir mexanizmini bloklayır: tək zəncirli təmir. BRCA2 olmayan xərçəng hüceyrələri HR vasitəsilə DNT qırılmalarını bərpa edə bilmədiklərinə görə, sağ qalmaq üçün bu alternativ yola etibar edirlər. Bu yol bağlandıqda, xərçəng hüceyrələri ölür.

Bununla belə, BRCA2-mutasiyaya uğramış şişlər bu strategiyadan yan keçə bilər. Çox vaxt, bir neçə aydan bir neçə il sonra, şişlər kemoterapiyaya cavab vermir. Tədqiqatlar göstərir ki, BRCA2 çatışmazlığı olan xərçəng hüceyrələri bəzən HR mexanizmini bərpa edə bilirlər. Bu, onlara DNT-ni bərpa etməyə və sağ qalmağa imkan verir. İndiyə qədər bunun necə mümkün olduğu bir sirr idi.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=280&slotname=7099578867&adk=1328126233&adf=1100001614&pi=t.ma~as.7099578867&w=750&fwrn=4&fwrnh=0&lmt=1761904614&rafmt=1&armr=3&format=750×280&url=https%3A%2F%2Fmedicalxpress.com%2Fnews%2F2025-10-brca2-reveals-mechanism-chemoresistance.html&fwr=0&rpe=1&resp_fmts=3&wgl=1&aieuf=1&aicrs=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTQxLjAuNzM5MC41NSIsbnVsbCwwLG51bGwsIjY0IixbWyJHb29nbGUgQ2hyb21lIiwiMTQxLjAuNzM5MC41NSJdLFsiTm90P0FfQnJhbmQiLCI4LjAuMC4wIl0sWyJDaHJvbWl1bSIsIjE0MS4wLjczOTAuNTUiXV0sMF0.&abgtt=6&dt=1761904611661&bpp=1&bdt=234&idt=174&shv=r20251029&mjsv=m202510280101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3De77740426f8da9bc%3AT%3D1735295852%3ART%3D1761904611%3AS%3DALNI_MbHbvhLj3WydQ3lYshQhNgDg8E9nQ&gpic=UID%3D00000f80ad9e2337%3AT%3D1735295852%3ART%3D1761904611%3AS%3DALNI_MYM9zSDwUrvOLsQ-H1E20L0IjGeMw&eo_id_str=ID%3Df152d1a4517561f1%3AT%3D1751526315%3ART%3D1761904611%3AS%3DAA-AfjYXsAMYxawkCSjU_EMOR4gg&prev_fmts=0x0%2C336x280%2C1905x945&nras=2&correlator=2846716394054&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=1&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=448&ady=2294&biw=1905&bih=945&scr_x=0&scr_y=0&eid=31095438%2C31095508%2C31095511%2C31095512%2C31095515%2C95376113%2C95376298%2C42533294%2C95373849&oid=2&pvsid=4909247621169643&tmod=1206030779&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C1920%2C1032%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&plas=164x742_l%7C164x742_r&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=2920

Gözlənilməz kəşf

Ray Chaudhuri və komandası BRCA2 olmayan hüceyrələrdə FIGNL1 zülalının çıxarılmasının HR mexanizmini bərpa etdiyini tapdılar.

“Nəticə tamamilə gözlənilməz oldu” dedi Ray Chaudhuri və Kuthethur. “Baş verənləri tam qavramaq və qəbul etmək bizə kifayət qədər vaxt apardı. Bu, son nəticədə professor Petr Cejkanın (IRB, Bellinzona, İsveçrə, USI-yə bağlı bir İnstitut, Sharrishan, Professor), və Dr.HNIf) laboratoriyaları ilə əhəmiyyətli əməkdaşlıqları özündə əks etdirən multidissiplinar və çox-institusional işə çevrildi. Poluri (IIT Roorkee, Hindistan).

Əlavə araşdırma nə baş verdiyini ortaya qoydu: FIGNL1 zədələnmiş DNT-dən RAD51 zülalını aktiv şəkildə çıxarır. RAD51 olmadan HR baş verə bilməz. Lakin FIGNL1 söndürüldükdə, RAD51 yerində qalır. Bu, hüceyrəyə BRCA2 olmadan da HR həyata keçirməyə imkan verir.

BRCA2 tənzimləyici kimi

Tapıntılar BRCA2-nin rolunun HR prosesinə necə uyğun olduğuna yeni işıq salır. Ray Chaudhuri izah edir: “25 ilə yaxındır insanlar BRCA2-nin RAD51-in zədələnmiş DNT-yə yüklənməsi üçün ən vacib amil olduğuna inanırdılar, lakin görünür, bu, bütün hekayə olmaya bilər.”

BRCA2-nin funksiyası daha nüanslı olur. Sağlam hüceyrələrdə BRCA2 və FIGNL1 tarazlığı qorumaq üçün birlikdə işləyir. BRCA2 RAD51-in DNT-yə bağlanmasına kömək edir, FIGNL1 isə onu çıxarır. Onlar birlikdə DNT zədəsini bərpa etmək üçün lazım olan RAD51 miqdarını dəqiqləşdirirlər.

Ehtiyat sistem

BRCA2 və FIGNL1 tərəfindən tənzimlənmədən, RAD51 HR yerinə yetirmək üçün başqa bir protein kompleksinin köməyinə ehtiyac duyur: MMS22L-TONSL. Komanda bu kompleksin ehtiyat sistem kimi çıxış etdiyini aşkar etdi. BRCA2 və FIGNL1 olmadıqda, onların rolunu öz üzərinə götürür və DNT-də kifayət qədər RAD51-in olmasını təmin edir.

Bu son kəşfin BRCA2-mutasiyaya uğramış şişlərin müalicəsi üçün böyük təsiri var. Kimyaterapiyaya davamlı olan şişlər sağ qalmaq üçün MMS22L-TONSL yolundan istifadə edirlər.

“Ancaq MMS22L-TONSL-i bloklasaq, bütün mexanizm çökəcək” deyə Rey Çaudhuri izah edir.

Bu protein kompleksini hədəf alaraq , şişlər yenidən kimyaterapiyaya həssas ola bilər. Bu, davamlı BRCA2 şişləri olan xəstələr üçün hədəflənmiş müalicələr üçün yeni qapılar açır.

Daha çox məlumat: Raviprasad Kuthethur et al, FIGNL1, RAD51 filamentlərini ayıraraq BRCA2 çatışmazlığı olan hüceyrələrdə homoloji rekombinasiyanı maneə törədir, Elm (2025). DOI: 10.1126/science.adt1210 . www.science.org/doi/10.1126/science.adt1210

Jurnal məlumatı: Elm Biomedicina-da Istituto di Ricerca tərəfindən təmin edilmişdir