Charles Blue tərəfindən , Phys.org

Andrew Zinin tərəfindən redaktə edilmişdir

 Redaktorların qeydləriG-döngüləri daxilində və kənarda məlumat paneli CRBN hədəf məkanının genişləndirilməsini dəyişdirin. MGD-lər ümumiləşdirilə bilən G-loop tanınma motivi vasitəsilə hədəf zülalları CRBN-yə cəlb edən kiçik molekullu birləşmələrdir. Struktur G-loop şablonlarından istifadə edən hesablama uyğunlaşdırma alqoritmləri səthə məruz qalmış və CRBN-uyğun β-saç tıxacı və ya spiral G-loop motivləri ilə >1600 insan zülalını proqnozlaşdırır. Səthə əsaslanan mimika axtarışları G-loop paradiqmasını aşır və CRBN hədəf məkanını G-loop deqronlarından kənarda genişləndirmək üçün imkanlar təmin edir. Kredit: Elm (2025). DOI: DOI: 10.1126/science.adt6736

Molekulyar yapışqanlar, bir proteini digərinə bağlayan kiçik molekullar əczaçılıq tədqiqatları üçün perspektivli hədəflərdir. Əczaçılıq tədqiqatçıları xəstəliklə əlaqəli bir zülalı hüceyrənin məhv edilməsi və təkrar emal yollarını tetikleyen proteinlə əlaqələndirərək, dərmana davamlı xəstəliklər üçün yeni müalicə üsulları hazırlaya bildilər.

Bununla belə, dərmanların hazırlanmasına bu yanaşmanın yalnız beta-saç iynəsi döngəsi motivi adlanan xüsusi səth xüsusiyyətinə malik olan zülallarla məhdudlaşdığı düşünülürdü .

Bir vaxtlar dar olan bu kəşf məkanını genişləndirərək, Science jurnalında dərc olunan yeni araşdırma , molekulyar yapışqan deqraderi (molekulyar yapışqan molekulunun farmasevtik versiyası) ilə bağlana bilən daha geniş zülal səthi xüsusiyyətlərini aşkar etdi. Bu nəticələr əvvəllər dərman müalicəsi üçün “toxunulmaz” hesab edilən zülalları hədəf alaraq xəstəliklərin müalicəsi üçün yeni yollar aça bilər.

Molekulyar yapışqan deqradatorları əvvəlcə hüceyrənin zülalların təkrar emalı prosesinin bir hissəsi olan Cereblon adlı zülalın üzərinə yapışaraq fəaliyyət göstərir. Molekulyar yapışqan deqraderi daha sonra Cereblon zülalının səthində kiçik dəyişikliklərə səbəb olur və bu, əslində başqa cür əlçatmaz hədəf zülal üçün birləşmə yeri yaradır. Qoşulduqdan sonra Cereblon zülalı E3 ubiquitin ligase adlı bir molekulla işarələyir və hüceyrəyə zülalın parçalanmasına işarə edir.

Tədqiqatçılar insan proteomunda (genomun zülal versiyası) prototip molekulyar yapışqan reseptoru üçün kifayət qədər uyğun ola biləcək xüsusiyyətlər üçün hesablama axtarışı ilə başladılar. Bu, ilkin olaraq 1633 insan zülalını aşkar etdi ki, onların səthlərində ilgək kimi motivlərə görə Cereblon ilə uyğun ola bilər.

Bu mədən yanaşması təkcə insan proteomunda beta-saç tıxaclarını müəyyən etməklə yanaşı, struktur olaraq fərqli, lakin kifayət qədər uyğun tanınma motivi olan spiral ilmələri də aşkar etdi.

Onların tapıntıları arasında araşdırma, əvvəllər dərmanlar üçün əlçatmaz olan, otoimmün və xroniki iltihabi xəstəliklərdə geniş terapevtik potensiala malik olan VAV1 proteinini müəyyən etdi.

Tədqiqatçılar yazır: “CRBN [Cereblon] hədəf məkanını sistematik şəkildə tədqiq etməyimiz CRBN-nin qeyri-adi plastikliyini ortaya qoyur, hədəf nişanlanma qaydalarını yenidən müəyyənləşdirir və beta-saç düzümü G-loop paradiqması daxilində və ondan kənarda hədəf məkanının genişləndirilməsi üçün imkanlar təmin edir.”

Qeyd etmək lazımdır ki, talidomid dərmanı sonradan molekulyar yapışqan deqraderi kimi fəaliyyət göstərdiyi aşkar edilmişdir. 1960-cı illərdə hamiləlik dövründə qəbul edildiyi zaman dağıdıcı yan təsirləri səbəbindən bazardan çıxarılsa da, o vaxtdan bəri bir növ xərçəngi müalicə etmək qabiliyyətinə görə yenidən canlanma gördü və Hansen xəstəliyi olan xəstələrdə iltihab üçün təsirli bir müalicədir.

Müəllifimiz Çarlz Blu tərəfindən sizin üçün yazılmış , Endryu Zinin tərəfindən redaktə edilmişdir — bu məqalə diqqətli insan əməyinin nəticəsidir. Müstəqil elmi jurnalistikanı yaşatmaq üçün sizin kimi oxuculara güvənirik. Bu hesabat sizin üçün əhəmiyyət kəsb edirsə, lütfən, ianə (xüsusilə aylıq) nəzərdən keçirin. Siz təşəkkür olaraq reklamsız hesab əldə edəcəksiniz .

Daha çox məlumat: Georg Petzold və digərləri, CRBN hədəf məkanının mədənləşdirilməsi molekulyar yapışqan ilə induksiya olunan neosubstrat tanınması üçün qaydaları yenidən müəyyənləşdirir, Elm (2025). DOI: 10.1126/science.adt6736

Marcus D. Hartmann, Molekulyar yapışqan degraderlərin əhatə dairəsinin genişləndirilməsi, Elm (2025). DOI: 10.1126/science.ady4446

Jurnal məlumatı: Elm 

© 2025 Science X Network