Hüceyrə membranları ilə qarşılıqlı əlaqədə olan zülallar, hüceyrələrin necə ünsiyyət qurmasından tutmuş hormonlar və ya dərmanlar kimi xarici siqnallara necə reaksiya vermələrinə qədər saysız-hesabsız bioloji proseslərdə mühüm rol oynayır. Bu qarşılıqlı təsirləri molekulyar səviyyədə başa düşmək tibbin inkişafı üçün, xüsusən də bu zülalları hədəf alan dərmanların layihələndirilməsində çox vacibdir.

Lourens Livermor Milli Laboratoriyasının (LLNL) alimlərinin rəhbərlik etdiyi və The Journal of Chemical Physics jurnalında dərc edilmiş son araşdırma , ətraflı molekulyar simulyasiyalar və geniş miqyaslı modellərin birləşməsindən istifadə edərək bu mürəkkəb qarşılıqlı təsirlərin modelləşdirilməsinə dair yeni fikirlər təklif edir.

Tədqiqatçılar deyirlər ki, bu iş zülal-membran qarşılıqlı təsirlərinin modelləşdirilməsində irəliyə doğru mühüm addımdır və nəticədə dərman dizaynında və fundamental biologiyanı başa düşməkdə potensial tətbiqləri ola bilən hüceyrə membranlarının öyrənilməsi üçün daha dəqiq və miqyaslı alət əldə edilmişdir.

LLNL-in Biokimyəvi və Biofiziki Sistemlər qrupunun rəhbərinin müavini, baş müstəntiq Tim Karpenter, “Bu yeni model bizə mürəkkəb qarşılıqlı təsirləri daha geniş miqyasda və əvvəllər mümkün olduğundan daha sədaqətlə öyrənməyə imkan verəcək ” dedi. “Membrandakı zülallarla dərman qarşılıqlı təsiri həll olunan dərmanlarla eyni normalara və ya konvensiyalara uyğun gəlmir, buna görə də bu tip modellər əsasən istifadə olunmamış terapevtik potensialın bu sahəsində qabaqcıl tədqiqatlara kömək edəcəkdir.”

Anizotrop modelləşdirmə vasitəsilə yeni perspektiv

Hüceyrə membranları zülallarla kəsişmiş ikiqat qatlı lipidlərdən ibarət mürəkkəb strukturlardır. Bu lipidlər yüzlərlə növdə olur, hər biri zülal davranışına təsir edə bilən unikal xüsusiyyətlərə malikdir. Eyni şəkildə, zülallar membranda passiv şəkildə oturmurlar – onlar ətrafdakı lipidləri təşkil edərək, elm adamlarının ” lipid barmaq izi” adlandırdıqları şeyi yaradaraq öz yaxın mühitlərini aktiv şəkildə formalaşdırırlar. Bu barmaq izləri zülalların düzgün işləməsi üçün vacibdir.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=135&slotname=8188791252&adk=2329133447&adf=4054963813&pi=t.ma~as.8188791252&w=540&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1743002380&rafmt=11&format=540×135&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-03-dynamic-density-functional-theory-approach.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTM0LjAuNjk5OC4xNzciLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siQ2hyb21pdW0iLCIxMzQuMC42OTk4LjE3NyJdLFsiTm90OkEtQnJhbmQiLCIyNC4wLjAuMCJdLFsiR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEzNC4wLjY5OTguMTc3Il1dLDBd&dt=1743002380018&bpp=1&bdt=98&idt=164&shv=r20250324&mjsv=m202503200101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3De2af2bea6b3e2e90%3AT%3D1735548424%3ART%3D1743002276%3AS%3DALNI_MZIaWdAh-lthHlhpkWN2g6ZC7xT8A&gpic=UID%3D00000f8412a58936%3AT%3D1735548424%3ART%3D1743002276%3AS%3DALNI_MaJ_6ILTTPz6uEc3lU2rNf9ZPgQbA&eo_id_str=ID%3D1b1b09cf233e1b4b%3AT%3D1735548424%3ART%3D1743002276%3AS%3DAA-AfjZKostxhmsFX2YCqOZbTGHa&prev_fmts=0x0&nras=1&correlator=3909049143228&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=5&u_h=864&u_w=1536&u_ah=816&u_aw=1536&u_cd=24&u_sd=1.25&dmc=8&adx=395&ady=2120&biw=1521&bih=730&scr_x=0&scr_y=0&eid=31091180%2C95353387%2C95356500%2C95356505%2C95355300&oid=2&pvsid=1402070846184107&tmod=1850756047&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fpage5.html&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1536%2C0%2C1536%2C816%2C1536%2C730&vis=1&rsz=%7Co%7CpeEbr%7C&abl=NS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=175

Ənənəvi modellər tez-tez bu qarşılıqlı əlaqəni sadələşdirir, onları vahid və izotrop (bütün istiqamətlərdə eyni) kimi qəbul edir. Bu yanaşma daha sadə sistemlər üçün işləsə də, hüceyrə membranlarının dinamik və mürəkkəb mühitinə tətbiq edildikdə qısa olur.

Məqalədə təsvir olunduğu kimi, LLNL tədqiqatçıları zülal-membran qarşılıqlı təsirlərinin mürəkkəbliyini daha yaxşı ələ keçirmək üçün yeni bir model hazırladılar. Onların yanaşması dinamik sıxlıq funksional nəzəriyyəsinə (DDFT) əsaslanır, bu metod onlara lipidlərin paylanmasını fərdi molekullar kimi deyil, davamlı sahə kimi təqdim etməyə imkan verir. Bu üsul molekulyar səviyyəli təfərrüatları qoruyur, eyni zamanda daha böyük miqyasda simulyasiyalara imkan verir.

Komanda, mahiyyətcə bir ölçülü olan əvvəlki protein-membran modelini uyğunlaşdırdı və mürəkkəb, iki ölçülü detalları çatdırmaq üçün genişləndirdi. Yeni modeli fərqləndirən onun “anizotropik” qarşılıqlı təsirləri özündə cəmləşdirmək qabiliyyətidir, yəni zülalların və lipidlərin qarşılıqlı təsirində istiqamətli fərqləri nəzərə alır. Bu, müxtəlif zülallar ətrafında formalaşan unikal lipid nümunələrinin təkrarlanması və bu nümunələrin bioloji funksiyalara necə təsir etdiyini başa düşmək üçün çox vacibdir.

Tədqiqatçılar öz modellərinin gücünü nümayiş etdirmək üçün onu iki bioloji əhəmiyyətli sistemə tətbiq etdilər: RAS-RAF kompleksi və G Protein-Birləşdirilmiş Reseptorlar (GPCR). RAS-RAF kompleksi hüceyrə siqnalında mühüm rol oynayır və tez-tez xərçəngin çoxsaylı formalarında iştirak edir. Hüceyrə membranına lövbərlə bağlanmış, hüceyrə böyüməsini və bölünməsini tənzimləmək üçün xüsusi lipidlərlə qarşılıqlı əlaqədə olur.

Gündəlik anlayışlar üçün Phys.org-a etibar edən 100.000-dən çox abunəçi ilə elm, texnologiya və kosmosda ən son yenilikləri kəşf edin . Pulsuz xəbər bülleteni üçün qeydiyyatdan keçin və mühüm nailiyyətlər, yeniliklər və tədqiqatlar haqqında gündəlik və ya həftəlik yeniləmələr əldə edin .Abunə ol

GPCR-lər bütün lipid iki qatını əhatə edən və adrenalin və ya digər siqnallara cavab vermək kimi bir çox kritik proseslərdə iştirak edən ayrılmaz membran zülallarıdır. Bu zülallar həmçinin ABŞ Qida və Dərman İdarəsi tərəfindən təsdiqlənmiş bütün dərmanların təxminən 30%-nin hədəfidir.

Komandanın yeni modeli RAS-RAF zülal kompleksi ətrafındakı fərqli lipid nümunələrini uğurla təkrarladı və bu qarşılıqlı təsirlərin onun funksiyasına necə təsir etdiyi barədə anlayışlar təqdim etdi. Xüsusi GPCR ətrafında lipid mühitinin modelləşdirilməsi tədqiqatçılara zülalın aktiv və qeyri-aktiv vəziyyətlərinin onun ətrafındakı lipidlərə necə təsir etdiyini araşdırmaq imkanı verdi.

Bu yeni yanaşmanın ən böyük üstünlüklərindən biri iki ənənəvi olaraq ayrı-ayrı tədqiqat miqyasını əlaqələndirmək qabiliyyətidir: komandanın fikrincə, molekulyar dinamika simulyasiyaları – yüksək təfərrüatlı, lakin kiçik sistemlər və qısa zaman çərçivələri ilə məhdudlaşır – və daha böyük sistemləri simulyasiya edə bilən, lakin çox vaxt molekulyar təfərrüatlara malik olmayan davamlı modellər.

Hər ikisinin güclü tərəflərini birləşdirərək, model alimlərə zülal-membran qarşılıqlı təsirini həm ölçü, həm də zaman baxımından bioloji cəhətdən uyğun olan tərəzilərdə tədqiq etməyə imkan verir, zülalların necə yığılması və ya spesifik lipidləri necə cəlb etməsi kimi cari hesablama metodlarından istifadə etməklə əvvəllər əlçatmaz olan hadisələrə qapı açır, Carpenter bildirib.

“Hüceyrə membranındakı geniş miqyaslı zülal-zülal qarşılıqlı əlaqəsi cəmiyyətin yenicə qəbul etməyə başladığı və əhəmiyyətini qiymətləndirdiyi bir sahədir, ona görə də bu sahəyə töhfə vermək üçün yaxşı mövqedəyik” dedi Carpenter. “Kod açıq mənbəli olma prosesindədir və biz digər qrupları ondan istifadə etməyə təşviq edirik. Model bir neçə konfransda təqdim olunub və burada böyük marağa səbəb olub”.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=135&slotname=8188791252&adk=2329133447&adf=809300024&pi=t.ma~as.8188791252&w=540&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1743002405&rafmt=11&format=540×135&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-03-dynamic-density-functional-theory-approach.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTM0LjAuNjk5OC4xNzciLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siQ2hyb21pdW0iLCIxMzQuMC42OTk4LjE3NyJdLFsiTm90OkEtQnJhbmQiLCIyNC4wLjAuMCJdLFsiR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEzNC4wLjY5OTguMTc3Il1dLDBd&dt=1743002380018&bpp=1&bdt=97&idt=275&shv=r20250324&mjsv=m202503200101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3De2af2bea6b3e2e90%3AT%3D1735548424%3ART%3D1743002276%3AS%3DALNI_MZIaWdAh-lthHlhpkWN2g6ZC7xT8A&gpic=UID%3D00000f8412a58936%3AT%3D1735548424%3ART%3D1743002276%3AS%3DALNI_MaJ_6ILTTPz6uEc3lU2rNf9ZPgQbA&eo_id_str=ID%3D1b1b09cf233e1b4b%3AT%3D1735548424%3ART%3D1743002276%3AS%3DAA-AfjZKostxhmsFX2YCqOZbTGHa&prev_fmts=0x0%2C540x135%2C1521x730%2C1005x124&nras=3&correlator=3909049143228&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=6&u_h=864&u_w=1536&u_ah=816&u_aw=1536&u_cd=24&u_sd=1.25&dmc=8&adx=395&ady=4358&biw=1521&bih=730&scr_x=0&scr_y=1508&eid=31091180%2C95353387%2C95356500%2C95356505%2C95355300&oid=2&psts=AOrYGsmPw4hSUlrmsZGflt-s8kwUWxtdkP3zt2oYwEANCTNDggp98_adXp7ixvsYac3XOhrBqWeZnAK_SG3w4u4hYqJtu3_gZOHqDqFU7cY&pvsid=1402070846184107&tmod=1850756047&uas=3&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fpage5.html&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1536%2C0%2C1536%2C816%2C1536%2C730&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=3&uci=a!3&btvi=3&fsb=1&dtd=25910

Tədqiqatçılar, model vasitəsilə əldə edilən məlumatların membran kimi dərmanların inkişafında irəliləyişlərə səbəb ola biləcəyini söylədi. zülalları bir çox xəstəliklərin əsas oyunçularıdır və onların lipid mühitlərini və zülalın ətrafdakı lipidləri necə təşkil etdiyini başa düşmək elm adamlarına zərərli qarşılıqlı təsirləri pozan və ya faydalı olanları artıran dərmanlar hazırlamağa kömək edə bilər.

Bundan əlavə, iş fənlərarası yanaşmaların dəyərini vurğulayır – qabaqcıl riyazi modelləri biologiya və molekulyar simulyasiyalardan əldə edilən məlumatlar ilə birləşdirərək, tədqiqatçılar hüceyrə dinamikası haqqında əsas anlayışı gücləndirə biləcək bir alət yaratdılar.

Komanda üzvləri hələ görüləcək əlavə işlərin olduğunu söylədi; Mövcud model düz membranlara diqqət yetirərkən, həqiqi hüceyrə membranları əyilir, əyilir və müxtəlif sərtliyə malik bölgələrə malikdir. Gələcək tədqiqatlar bu xüsusiyyətləri özündə cəmləşdirmək üçün bu yanaşmanı genişləndirə və simulyasiyaları daha da reallaşdıra bilər.

Tədqiqatçılar əlavə etdilər ki, eksperimental üsullar təkmilləşməyə davam etdikcə, onlar bu modelləri real dünya məlumatlarına qarşı sınaqdan keçirə və təkmilləşdirə biləcəklər ki, bu da çox güman ki, hüceyrələrdəki zülalların və lipidlərin mürəkkəb rəqsi ilə bağlı daha geniş təsəvvürlərə gətirib çıxaracaq.

Daha çox məlumat: T. Oppelstrup və digərləri, Zülal-membran sistemlərinin davamlı modelləşdirilməsi üçün anizotropik qarşılıqlı təsirlər, Kimyəvi Fizika Jurnalı (2024). DOI: 10.1063/5.0237408

Jurnal məlumatı: Kimyəvi Fizika Jurnalı 

Lawrence Livermore Milli Laboratoriyası tərəfindən təmin edilmişdir