Aleix Canalda Baltrons, Melburn Universiteti

Sadie Harley tərəfindən redaktə edilmiş , Robert Eqan tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriQədim Misir Qranvil mumiyasında vərəm törədən bakteriya olan Mycobacterium tuberculosisdən DNT tapılıb. Kredit: Royal Society

Vərəm (vərəm) bildiyimiz ən qədim və ölümcül yoluxucu xəstəliklərdən biridir . Çox vaxt ağciyərlərə təsir edir, ancaq onurğa, beyin və ya böyrəklər kimi bədənin digər sahələrinə də təsir edə bilər.

Əslində, Misir mumiyalarında müalicə olunmamış vərəm infeksiyasına xas olan skelet deformasiyaları aşkar edilmişdir və bu, hətta Misir sənətində də var .

Mycobacterium tuberculosis bakteriyasının səbəb olduğu 21-ci əsrdə vərəm hələ də hər il bir milyondan çox insanı öldürür . Bununla belə, bunun necə ölümcül olmağa davam etdiyinə dair anlayışımız əlçatmazdır.

Antibiotiklər ilk dəfə 1940-cı illərdə vərəmi müalicə etmək üçün yaradıldı, lakin bakteriyalar tezliklə dərmanlara qarşı müqavimət göstərməyə başladılar . Bəzi suşlar da çoxlu dərmanlara davamlılıq inkişaf etdirib , bu da onların müalicəsini daha da çətinləşdirir.

Onilliklər ərzində biz bakteriyanın DNT-ni onun dərmana qarşı müqaviməti necə inkişaf etdirdiyini anlamaq üçün tədqiq etdik , lakin etibar etdiyimiz vasitələr hekayənin mühüm hissəsini tapa bilmədi.

Nature Communications -da dərc olunan son araşdırmamızda biz M. tuberculosis-in əvvəllər məlum olmayan genetik variasiyalarını müəyyən etmək, genomun daha dolğun xəritəsini yaratmaq və potensial müalicə hədəflərini açmaq üçün yeni üsullardan istifadə etdik.

Vərəmə nəzarət

Qısa oxunan ənənəvi DNT ardıcıllığı qlobal patogen nəzarətinin əsasını təşkil edir . O, dərmanlara qarşı müqavimətin təkamülünü idarə edən kiçik genetik mutasiyaları müəyyən edir və epidemiyaları izləməyə kömək edir .

Lakin DNT ardıcıllığının qısa oxunması vərəm genomunun ən mürəkkəb bölgələrini – təkrarlanan ardıcıllıqlar, mobil elementlər və böyük yenidən qurulmalarla dolu sahələri dəqiq şəkildə təmsil etmək üçün mübarizə aparır .

Son vaxtlara qədər struktur variantları olaraq da bilinən bu böyük struktur DNT dəyişikliklərinin əksəriyyəti faktiki olaraq görünməz idi.

Yeni araşdırmamız, əvvəllər təsadüfən qaçırılmış genetik variasiyaları tapmaq üçün genom qrafiki analizi ilə birlikdə qabaqcıl uzunmüddətli DNT ardıcıllığından istifadə etdi .

Ənənəvi tək istinad genomunun yerinə bu yeni üsullar ilk dəfə olaraq M. tuberculosis növlərinin ştammları daxilində tam genetik müxtəlifliyi təmsil etməyə və müqayisə etməyə imkan verdi.

Genetik ardıcıllığın bu kolleksiyası ilk n M. tuberculosis pangenomunu təşkil edir , növün bütün genetik variasiyasını təmsil etmək üsulu, onun yalnız bir nümunəsini təsvir etmək əvəzinə.

Bu vacibdir, çünki M. tuberculosis-in bir ştamı insanda yalnız yüngül xəstəliyə səbəb ola bilər, antibiotiklərə davamlı mutasiyalar və ya virulentlik fərqləri olan başqa bir ştam isə daha ağır xəstəliyə səbəb ola bilər və ya müalicəsi daha çətin ola bilər .

Bu daha çevik, geniş çərçivədən istifadə bizə bakterial genomun qısa oxumaq üsullarının ardıcıl olaraq qaçırdığı hissələrinin xəritəsini çəkməyə və müqayisə etməyə imkan verdi.

Sonra heç vaxt görmədiyimiz şeyləri görməyə başladıq.

DNT-nin yenidən qurulması və antibiotiklərə qarşı müqavimət

Uzun müddət oxunan məlumatlar genomda böyük struktur dəyişiklikləri aşkar etdi – bakteriyanın biologiyasını yenidən formalaşdıra bilən silinmələr, dublikasiyalar, daxilolmalar və inversiyalar.

Bu tənzimləmələrin çoxu genom ətrafında hərəkət edə bilən və ətrafdakı DNT-də dramatik dəyişikliklərə səbəb ola bilən IS6110 adlı kiçik DNT parçası ilə idarə olunur.

Bu genetik variasiyaların xəritəsini çəkməklə biz onların mənşəyini, nə qədər tez-tez baş verdiyini və müxtəlif M. tuberculosis suşlarına təsirini izləyə bildik.

Ən əhəmiyyətlisi bu struktur variantlarının bakteriyanın antibiotiklərə uyğunlaşma, yayılma və müqavimət qabiliyyətinə necə təsir etməsidir.

Hesablama analizindən istifadə edərək, müəyyən yenidən qurulmaların fərqli dərman müqavimət profilləri ilə əlaqəli olduğunu gördük.

Bəzi struktur variantları bir genin neçə nüsxəsinin mövcud olduğuna təsir göstərir. Məsələn, bir geni tamamilə silməklə, bəzi suşlar bir dərmanı metabolizə edə bilməyəcək və buna görə də onun tərəfindən öldürülməkdən tamamilə xilas olacaqlar.

Digərləri tənzimləyici elementləri – genin nə vaxt, harada və nə qədər aktiv olduğunu idarə edən genom hissələrini pozur.

Bu cür genomik dəyişikliklər M. tuberculosis-ə dərman müalicəsi zamanı sağ qalmağın alternativ yolunu təklif edir, yalnız kiçik DNT mutasiyalarına baxmaqla müəyyən etmək mümkün deyil.

Bu, bəzi vərəm təcridlərinin yalnız məlum kiçik mutasiyalarına əsaslanaraq gözləniləndən fərqli davranmasının səbəbini izah etməyə kömək edir.

Bu, həmçinin, struktur dəyişikliyinin dərman müqavimətinin uzunmüddətli təkamülünün formalaşmasında əvvəllər bildiyimizdən daha aktiv rol oynadığını göstərir.

Tapıntılarımızın ən təəccüblü tərəflərindən biri, əvvəllər görməzlikdən gəldiyimiz DNT bölgələrində nə qədər mühüm biologiyanın gizləndiyidir.

Tədqiqat yalnız tək nükleotid dəyişikliklərinə (DNT-də yalnız bir nöqtəyə təsir edən növlərə) diqqət yetirdikdə , genomun qalan hissəsi səssiz görünə bilər.

Ancaq uzun müddət oxunan ardıcıllıq bu çətin bölgələri açdıqdan sonra onların hər zaman təkamül fəaliyyəti ilə canlı olduğunu gördük.

‘Görünməz’ DNT dəyişikliklərini başa düşmək

Vərəm davamlı təhlükə olaraq qalır və dərmana davamlı suşlar müalicəsi ən çətin və bahalı infeksiyalardandır.

Müqavimətlə əlaqəli struktur variantları aşkar etməklə , işimiz proqnozlaşdırma modellərini təkmilləşdirmək və diaqnostika vasitələrini təkmilləşdirmək üçün yeni ipucları təklif edir.

Klinik nümunələrdə bu daha böyük genomik dəyişiklikləri müəyyən edə bilsək, hansı ştammların müalicədə uğursuz ola biləcəyini və ya xəstəliyin dərmana davamlı formalarının yayılmasını daha yaxşı təxmin edə bilərik.

Bu, xəstələrə spesifik infeksiyalarını müalicə etmək üçün dərmanların düzgün birləşməsini təmin etmək üçün vacibdir.

Bu tədqiqatın həm də müşahidə üçün böyük təsiri var.

Bütün dünyada ictimai səhiyyə proqramları vərəmin ötürülməsi və müqavimət tendensiyalarını izləmək üçün genomik məlumatlara əsaslanır .

Uzun müddət oxunan ardıcıllıq və pangenomik metodların bu proqramlara inteqrasiyası bakteriyanın real vaxtda necə təkamül etdiyinə dair daha aydın və dəqiq bir görünüş təmin edə bilər.

Uzun müddət oxunan texnologiya ucuzlaşdıqca və daha genişləndikcə bu, getdikcə mümkün olur.

Tədqiqatımız hesablama və laboratoriya əsaslı olsa da, onun nəticələri sonda klinikaya çatacaq.

Daha dəqiq genomik şərh müalicə qərarlarını gücləndirə, yeni diaqnostikanın inkişafına rəhbərlik edə bilər və səhiyyə sistemlərinin yaranan davamlı suşlardan qabaqda qalmasına kömək edə bilər.

Gecikmiş diaqnozun böyük təsir göstərə biləcəyi bir xəstəlikdə daha yaxşı genomik həll birbaşa daha yaxşı nəticələrə çevrilə bilər.

Xəstəliyin müalicəsi və izlənilməsi üçün daha yaxşı vasitələr

Bu layihə vərəmi necə öyrəndiyimizə dair dəyişikliyi təmsil edir.

Genomu sabit istinad kimi nəzərdən keçirmək əvəzinə, biz onu selektiv təzyiq altında dəyişən, yenidən təşkil edən və uyğunlaşan bir mənzərə kimi qəbul etməyə başlayırıq.

Uzun müddət oxunan ardıcıllıq və pangenomika bu mənzərəni tam şəkildə görməyə imkan verir.

Hələ üzə çıxaracaq çox şey var.

Sahə üçün növbəti addımlar bu struktur variantlarının müqavimətin proqnozlaşdırılması modellərinə inteqrasiyasını, pangenom qrafikinin daha da müxtəlif izolatlarla genişləndirilməsini və bu genomik dəyişikliklərin ötürülmə və sağ qalmağa necə təsir etdiyini araşdırmaq üçün əməkdaşlarla işləməyi əhatə edir.

Məqsəd struktur variant analizini xüsusi tədqiqat aləti deyil, vərəm genomikasının rutin hissəsinə çevirməkdir.

Bu tapıntılar vərəmdə əvvəllər görünməz olan genetik dəyişiklikləri üzə çıxardı, bu xəstəliyin dərmana davamlı formalarını aşkar etmək və müalicə etmək üçün daha yaxşı vasitələrə qapı açdı və inşallah başqaları.

Bu görmə çox vacibdir, çünki biz yalnız gördüyümüz şeylərlə mübarizə apara bilərik.

Daha çox məlumat: Aleix Canalda-Baltrons və başqaları, Genom qrafikləri Mycobacterium tuberculosis təkamülündə və dərmanlara qarşı müqavimətdə struktur dəyişkənliyinin əhəmiyyətini ortaya qoyur, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-65779-9

Jurnal məlumatı: Nature Communications Melburn Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir