Dandi Universitetinin tədqiqatçıları, xərçəng və neyrodegenerativ xəstəliklər də daxil olmaqla, əvvəllər “dözülməz” kimi qəbul edilən xəstəliklərlə mübarizə aparmaq üçün istifadə oluna bilən zülal deqraderi adlanan molekulların işini ən detallı şəkildə ortaya qoydular.

Zülal parçalayıcı molekullar dərman kəşfində inqilabın müjdəsini verir, bu tip 50-dən çox dərman hazırda başqa variantları olmayan xəstəlikləri olan xəstələr üçün klinik sınaqlarda sınaqdan keçirilir.

Dandi Universitetindəki Məqsədli Zülal Deqradasiyası Mərkəzi (CeTPD) zülal parçalayıcıların necə işlədiyini və onların yeni nəsil dərmanlar üçün ən effektiv şəkildə necə istifadə oluna biləcəyini araşdırmaq üçün dünyanın aparıcı mərkəzlərindən biridir.

İndi tədqiqatçılar əvvəllər görünməyən təfərrüat səviyyələrini və zülal deqradatorlarının necə işlədiyini başa düşdülər ki, bu da öz növbəsində onlardan molekulyar səviyyədə daha məqsədyönlü istifadəyə imkan verir .

Ph.D. tələbə Charlotte Crowe, Dr. Mark Nakasone, CeTPD-nin Baş Postdoktora Elmi ilə birlikdə, elm adamlarına biomolekulların necə hərəkət etdiyini və bir-biri ilə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu görməyə imkan verən krio-elektron mikroskopiya (kriyo-EM) adlı texnikadan istifadə etdi.

Bu, zülalların dondurulması və zülalın milyonlarla 2D təsvirini yaratmaq üçün fokuslanmış elektron şüa və yüksək ayırdetmə kamerasından istifadə etməklə işləyir. Daha sonra onlar fəaliyyətdə olan deqradasiyaedici dərmanların 3D görüntülərini yaratmağa imkan verən mürəkkəb proqram təminatı və süni intellekt (AI) modellərindən istifadə etdilər.

Onların son tədqiqatları Science Advances jurnalında dərc olunub və TPD və ubiquitin mexanizmləri sahəsində tədqiqatlara əlamətdar töhfə olacağı gözlənilir.

“Biz bu zülal parçalayıcıların necə işlədiyini və [xəstəliyə səbəb olan zülalı işə götürmək üçün] yerləşdirilə biləcəyini və molekulyar mənada “öküz gözünü” hədəfə ala biləcəyimizi görə biləcəyimiz təfərrüat səviyyəsinə çatdıq” dedi Charlotte Crowe. Tədqiqat daha geniş Dandi tədqiqatçıları qrupu ilə birlikdə.

“Zülal parçalayıcı molekullar adi dərmanların işindən köklü şəkildə fərqlənən bir şəkildə işləyirlər. Bununla belə, son vaxtlara qədər bu prosesin molekulyar səviyyədə necə işlədiyinə dair dəqiq təfərrüatlar hələ də aydın deyildi.

“Zülallar adətən bir neçə nanometr böyükdür, bu, metrin 1 milyardda biri və ya saçın eninin 1 milyonda biri qədərdir. Ona görə də onları hərəkətdə “görmək” indiyə qədər mümkün olmayıb.

“İndi biz hər şeyin necə baş verdiyinə dair hərəkətli bir görüntü qura bildik, yəni inanılmaz bir detal səviyyəsi ilə prosesi daha dəqiq idarə edə bilərik.”

CeTPD-nin direktoru, professor Alessio Ciulli, “Bu, inanılmaz dərəcədə həyəcan verici bir işdir və indiyə qədər mübarizə aparmaq çox çətin olan bəzi xəstəlikləri nəhayət müalicə edə bilən daha effektiv hədəflənmiş dərmanların imkanlarını açır” dedi.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=188&slotname=8188791252&adk=1687169288&adf=1857921027&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1728971387&rafmt=11&format=750×188&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2024-10-undruggable-diseases-reveal-protein-degradation.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTUuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTI5LjAuNjY2OC45MCIsbnVsbCwwLG51bGwsIjY0IixbWyJHb29nbGUgQ2hyb21lIiwiMTI5LjAuNjY2OC45MCJdLFsiTm90PUE_QnJhbmQiLCI4LjAuMC4wIl0sWyJDaHJvbWl1bSIsIjEyOS4wLjY2NjguOTAiXV0sMF0.&dt=1728970456267&bpp=1&bdt=107&idt=46&shv=r20241010&mjsv=m202410080101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Ddd084782a3980897%3AT%3D1725971170%3ART%3D1728971204%3AS%3DALNI_Ma1uv12HX_ctV-7loP2Dla_dLGslw&eo_id_str=ID%3D6cdee71e935b6dcb%3AT%3D1725971170%3ART%3D1728971204%3AS%3DAA-AfjZEH1DAbfRV50frmhACTroQ&prev_fmts=0x0%2C1903x859&nras=2&correlator=7850583556018&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=1&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=447&ady=2661&biw=1903&bih=911&scr_x=0&scr_y=0&eid=44759876%2C44759927%2C44759837%2C31087889%2C31087986%2C44795921%2C95343455%2C95344777&oid=2&pvsid=2098609144394460&tmod=365233425&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fsort%2Fdate%2Fall%2Fpage13.html&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C911&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=0&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=M

Necə işləyir

Zülallar hüceyrələrimizin düzgün işləməsi üçün vacibdir, lakin düzgün işləmədikdə xəstəliklərə səbəb ola bilərlər.

Məqsədli zülal deqradasiyası xəstəliklərə səbəb olan zülalları məhv etmək üçün hüceyrələrimizdəki zülalların təkrar emal sistemlərinin yönləndirilməsini nəzərdə tutur. Protein parçalayıcıları xəstəliyə səbəb olan zülalı tutaraq və onu hüceyrə zülallarının təkrar emal mexanizminə yapışqan kimi yapışdırmaqla işləyirlər, sonra zülalı məhv etmək üçün müddəti bitmiş kimi etiketləyirlər.

Etiket ubiquitin adlı kiçik bir zülaldır və xəstəliyə səbəb olan zülala güllə kimi təsirli şəkildə atəş açır. Prosesin effektiv işləməsi üçün ubiquitin hədəf zülalda düzgün nöqtələrə vurmalıdır ki, effektiv şəkildə işarələnsin. Dandi komandasının yeni işi onlara güllənin öküzün gözünə necə dəydiyini görməyə imkan verir.

Dandidəki Ciulli laboratoriyasında hazırlanmış MZ1 adlı zülal parçalayıcı molekulla işləyərək və yüksək səviyyəli kütləvi spektrometriyadan istifadə edərək, onlar hədəf zülalda həyati vacib “etiketlərin” harada əlavə olunduğunu dəqiq müəyyən edə bildilər.

İş parçalayıcı dərmanların xəstəliyə səbəb olan zülalları necə tutduğunu və onları necə yerləşdirdiyini, onları ubiquitin molekullarını (yəni, “ubikitin qəbul edə bilən”) qəbul etmək üçün yaxşı hədəflərə çevirdiyini göstərir ki, bu da onların hüceyrə daxilində məhvinə gətirib çıxarır.

Zülalın deqradasiyasının effektivliyi və məhsuldarlığı deqradasiyaedici molekulun xəstəliyə səbəb olan zülalı sıx tutma qabiliyyətindən və onun ən effektiv şəkildə hərəkət edə biləcəyi vəziyyətdən asılıdır. Bu son tədqiqat öküzün gözünü rəngləyir və molekulun dəqiq hədəf alınması üçün onu kifayət qədər sabit saxlayır.

Professor Ciulli bildirib ki, bu və bu yaxınlarda dərc olunmuş digər məqalələr maraqlı elm sahəsinin və dərman kəşfinin sürətli inkişafına töhfə verir . “Bu sürətlə genişlənən sahə, bu hüceyrə zülalının təkrar emalı mexanizminin ubiquitin molekullarını hədəf zülallarda yandırmaq üçün necə işlədiyinə dair maraqlı və tamamlayıcı məqalələr bu yaxınlarda biokimyaçılar Brenda Schulman (Maks-Plank Biokimya İnstitutu) və Gary Kleigerin (Universitet) laboratoriyaları tərəfindən nəşr edilmişdir. Nevada, Las Veqas).

“Bizim kollektiv işimiz gələcəkdə yeni TPD dərmanlarının inkişafını sürətləndirəcək anlaşmada irəliyə doğru sıçrayış təmin edir.”

Bu iş Dandi Universitetində iki qrup alim arasında yerli əməkdaşlıqdan irəli gəlir.

Professor Alessio Ciulli-nin rəhbərlik etdiyi Məqsədli Zülal Deqradasiyası Mərkəzində Charlotte Crowe, Mark Nakasone, Conner Craigon, Gajanan Sathe və Nikolai Makukhin idi. Onlar Həyat Elmləri Məktəbində yerləşən ubiquitin üzrə ekspert professor Ron Hay və həmkarları Sarah Chandler və Mike Tatham ilə çalışdılar.

Daha çox məlumat: Charlotte Crowe et al, Mechanism of degrader-targeted protein ubiquitinability, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.ado6492 . www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado6492

Jurnal məlumatı: Elmin inkişafı 

Dandi Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir