Nathi Magubane, Pensilvaniya Universiteti

Lisa Lock tərəfindən redaktə edilmiş , Robert Eqan tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriPenndəki Megan Matthews laboratoriyasından olan tədqiqatçılar üç gün ərzində insan glioblastoma beyin şişi hüceyrələrini, ən qədim tanınmış qan təzyiqi dərmanlarından biri və preeklampsi üçün birinci dərəcəli müalicə olan hidralazinlə müalicə etdilər. Üçüncü gündə (şəkildə) daha çox hüceyrə böyüyür və yastılaşır – qocalmanın əlamətidir, şiş böyüməsini dayandıran bölünməyən “yuxu rejimi”. Kredit: Kyosuke Shishikura

Pennin rəhbərlik etdiyi bir qrup, dünyanın ən qədim qan təzyiqi dərmanlarından biri və preeklampsi üçün əsas müalicə olan hidralazinin molekulyar səviyyədə necə işlədiyini ortaya qoydu. Bununla onlar təəccüblü bir kəşf etdilər – bu, həmçinin aqressiv beyin şişlərinin böyüməsini dayandıra bilər.

Son 70 il ərzində hidralazin tibbdə əvəzolunmaz bir vasitədir – xüsusilə hamiləlik zamanı həyati təhlükəsi olan yüksək qan təzyiqinə qarşı ön cəbhədə müdafiə vasitəsi olmuşdur . Lakin onun əsas roluna baxmayaraq, əsas sirr hələ də qalmaqdadır: heç kim onun “fəaliyyət mexanizmini” bilmir – mahiyyət etibarilə onun molekulyar səviyyədə necə işlədiyini, effektivliyini, təhlükəsizliyini və nə ilə müalicə edə biləcəyini bilmir.

Pensilvaniya Universitetinin həkim-alimi Kyosuke Şişikura deyir: “Hydralazine indiyə qədər inkişaf etdirilən ən erkən vazodilatatorlardan biridir və bu, hələ də preeklampsiya üçün birinci dərəcəli müalicədir – hipertansif xəstəlik, bütün dünyada ana ölümlərinin 5%-15%-ni təşkil edir”. ” Tədqiqatçıların əvvəlcə xəstələrdə gördüklərinə güvəndikləri və daha sonra bunun arxasındakı biologiyanı izah etməyə çalışdıqları zaman, dərman kəşfinin “hədəfdən əvvəl” dövründən gəldi .”

İndi Şişikura, onun Penn Megan Matthews-da doktorluqdan sonrakı məsləhətçisi və əməkdaşları bu uzun müddətdir davam edən tapmacanı həll etdilər.

“Science Advances” jurnalında dərc olunan məqalələrində komanda hidralazinin təsir metodunu aşkara çıxarıb və bununla da hipertansif pozğunluqlar və beyin xərçəngi arasında gözlənilməz bioloji əlaqə aşkar edib . Tapıntılar uzun müddətdir qurulmuş müalicələrin yeni terapevtik potensialı ortaya çıxara biləcəyini və həm ana sağlamlığı, həm də beyin xərçəngi üçün daha təhlükəsiz, daha təsirli dərmanların dizaynına kömək edə biləcəyini vurğulayır.

Matthews deyir: “Preeklampsi mənim ailəmdəki qadınların nəsillərinə təsir etdi və ABŞ-dakı qaradərili analara qeyri-mütənasib şəkildə təsir etməkdə davam edir”. “Hidralazinin molekulyar səviyyədə necə işlədiyini başa düşmək, hamiləliklə əlaqəli hipertansiyon üçün daha təhlükəsiz, daha seçici müalicələrə doğru bir yol təqdim edir – ən böyük risk altında olan xəstələr üçün nəticələri yaxşılaşdırır.”

Hidralazin oksigen həssas fermenti bloklayır

Komanda hidralazinin 2-aminoetantiol dioksigenaza (ADO) adlı oksigen həssas fermenti blokladığını təsbit etdi – qan damarlarına nə vaxt dartılacağını bildirən molekulyar keçid.

Matthews deyir: “ADO, oksigen düşməyə başladığı an çalan həyəcan zəngi kimidir”. “Bədəndəki əksər sistemlər vaxt tələb edir; onlar DNT-ni kopyalamalı, RNT yaratmalı və yeni zülallar yaratmalıdırlar. ADO bütün bunları atlayır. O, bir neçə saniyə ərzində biokimyəvi açarı çevirir.”

Hidralazin ADO-ya bağlanaraq və onu bloklayaraq hərəkət edir, bu o deməkdir ki, o, oksigen həyəcanını effektiv şəkildə “sessizləşdirir”. Ferment susdurulduqda, onun normal olaraq parçaladığı siqnal zülalları – G-protein siqnalının (RGS) tənzimləyiciləri adlanır – sabit qaldı.

RGS zülallarının yığılması, Şişikura deyir ki, qan damarlarının daralmasını dayandıraraq, “sıxma” siqnalını effektiv şəkildə aradan qaldırır. Bu, “damar gərginliyinin əsas tənzimləyicisi” adlandırdığı hüceyrədaxili kalsium səviyyələrini azaldır. Kalsium səviyyəsi aşağı düşdükcə, qan damarlarının divarlarında olan hamar əzələlər rahatlaşır, damar genişlənməsinə və qan təzyiqinin azalmasına səbəb olur.

Preeklampsidən beyin xərçənginə qədər: Ümumi hədəf

Şişikura izah edir ki, bu araşdırmadan əvvəl xərçəng tədqiqatçıları və klinisyenler şişlərin çox vaxt çox aşağı oksigen ciblərində sağ qalmalı olduğu glioblastomada ADO-nun vacib olduğundan şübhələnməyə başlamışdılar. ADO və onun metabolik məhsullarının yüksək səviyyələri daha aqressiv xəstəliklə əlaqələndirilmişdi ki, bu fermentin bağlanmasının güclü bir strategiya ola biləcəyini göstərirdi, lakin heç kimin bu fikri sınamaq üçün yaxşı bir inhibitoru yox idi.

Hidralazin iddiaçı olub-olmadığını görmək üçün Şişikura ADO-nun metal mərkəzinə bağlı hidralazini vizuallaşdırmaq üçün yüksək rezolyusiyaya malik görüntüləmə texnikası olan rentgen kristaloqrafiyasından istifadə edən Texas Universitetinin struktur biokimyaçıları ilə və narkotiklərin xərçəng hüceyrələrinə təsirini sınaqdan keçirən Florida Universitetinin nevroloqları ilə sıx əməkdaşlıq etdi.

Onlar damarların daralmasını tənzimləyən ADO yolunun şiş hüceyrələrinin aşağı oksigen mühitində sağ qalmasına da kömək etdiyini tapdılar. Bütün hüceyrələri birbaşa öldürməyi hədəfləyən kimyaterapiyadan fərqli olaraq, hidralazin oksigen qəbul edən dövrəni pozaraq hüceyrə “qocalmasını” və ya glioblastoma hüceyrələrində hərəkətsiz, bölünməyən bir vəziyyətə gətirib çıxararaq, əlavə iltihab və ya müqavimətə səbəb olmadan böyüməni effektiv şəkildə dayandırdı.

Digər həyat xilasedici müalicələr üçün potensialın açılması

Tədqiqatçılar deyirlər ki, növbəti addım daha çox toxuma spesifik olan və qan-beyin baryerinin zəif nöqtələrini daha yaxşı keçə bilən yeni ADO inhibitorları yaratmaqla kimyanı daha da təkmilləşdirməkdir ki, onlar bədənin qalan hissəsini qoruyarkən şiş toxumasına güclü zərbə vursunlar.

Matthews, həmçinin klinik sınaqdan keçmiş, çoxdan məlum olan müalicələrin mexanikasını üzə çıxarmaqla gələcək nəsil tibbi həllərin mühəndisliyini davam etdirmək üçün çalışır.

Matthews deyir: “Köhnə bir ürək-damar dərmanının bizə beyin haqqında yeni bir şey öyrətməsi nadir haldır,” Matthews deyir, “amma bu, daha çoxunu tapmağa ümid etdiyimiz şeydir – yeni həlləri heyran edə biləcək qeyri-adi bağlantılar.”

Daha çox məlumat: Kyosuke Shishikura et al, Hydralazine preeklampsi və qocalmış glioblastomu müalicə etmək üçün sisteamin dioksigenazı inhibə edir, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adx7687

Jurnal məlumatı: Elmin inkişafı Pensilvaniya Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir