Çikaqo Universiteti tərəfindən

Lisa Lock tərəfindən redaktə edilmiş , Robert Eqan tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriQismən formalaşmış GRP94 zülalının (çəhrayı) ribosom (ağ) tərəfindən əmələ gəlməsinin təsviri. Şaperon zülalları FKBP11 (bənövşəyi) və CCDC134 (mavi) oliqosakaril transferaza kompleksinin (yaşıl) həddən artıq çox şəkər molekulu əlavə etməsinin və ya hiperqlikozilləşməsinin qarşısını almaq üçün yaranan zülalı qoruyur. Kredit: Robert Keenan

Zülallar çox vaxt hüceyrələrin tikinti blokları adlanır, lakin hətta bu tikinti blokları da tikilməlidir. Zülalların qurulması prosesində ən vacib addımlardan biri şəkər molekullarının (qlikanlar) yetişən zülala bağlandığı zaman qlikozilləşmədir. Bu şəkərlər zülalın bükülməsinə və funksiyasına təsir edə bilər və qlikozilləşmə zamanı səhvlər xəstəliyə səbəb ola bilər.

Çikaqo Universitetində Robert Keenanın qrupunun Stanford Universitetindəki Racat Rohatqinin laboratoriyası ilə birgə apardığı yeni araşdırma bu fundamental prosesin necə tənzimlənə biləcəyinə işıq salır.

UÇikaqoda Biokimya və Molekulyar Biologiya professoru olan Keenan, “Bu, çox maraqlı təbəqələri olan mürəkkəb hekayədir, lakin bu, maraqla aparılan tədqiqatların insan xəstəlikləri ilə əlaqəli çox əsas hüceyrə prosesinin əsas mexanizmini ortaya qoyduğu başqa bir nümunədir” dedi. Qəzet bu həftə Nature jurnalında dərc olunub .

Hazırlanan zülalın tutulması

Keenan karyerasının çox hissəsini zülalların hüceyrələrin içərisində necə əmələ gəldiyinə, xüsusən də ribosomların – genetik məlumatı zülallara çevirən maşınların – membrana bağlanması və içərisində zülalların daşınmasına kömək edən mexanizmlərə diqqət yetirməyə sərf etmişdir.

İnsan genomu tərəfindən kodlaşdırılan təxminən 20.000 zülaldan təxminən 7.000-i molekulların hüceyrələrin içərisində və ya xaricində hərəkət etməsinə kömək etmək üçün hüceyrə tranzit mərkəzinə bənzəyən orqanoid olan endoplazmik retikulumda (ER) yerləşdirilən ribosomlarda hazırlanır . Ribosom ER membranına bağlandıqdan sonra, böyüyən zəncir ER-yə bağlana bilər, burada qatlanmağa və ya qlikozilləşmə kimi dəyişikliklərə məruz qalmağa başlayır.

Keçən il Stanforddakı Rohatgi laboratoriyasında postdok olan Mengxiao Ma, ER-də zülalların qatlanmasına və yetkinləşməsinə kömək edən GRP94 adlı zülalın “hiperqlikozilləşmiş” olmaqdan necə qaçdığını göstərən bir araşdırma nəşr etdi, yəni ona həddən artıq çox şəkər molekulları bağlanır. GRP94 hiperqlikozilləşdikdə, məhv olmaq üçün hüceyrə tərəfindən işarələnir. Bu, toxuma inkişafında və immun reaksiyalarda iştirak edən hüceyrə səthi siqnal reseptorları da daxil olmaqla, ona arxalanan digər zülallara aşağı axın təsirləri göstərə bilər.

GRP94 əmələ gəldikdə, o, CCDC134 adlı başqa bir zülalla birləşərək qlikozilləşməni asanlaşdıran hüceyrə maşını olan oliqosakaril transferaza kompleksinin (OST) öz işini yerinə yetirməsinə mane olur. CCDC134-ü pozan mutasiyalar, osteogenez imperfekta adlı sümük pozğunluğuna səbəb olan GRP94 hiperqlikosilasiyasına səbəb olur.

Bu vaxt Keenanın qrupu OST-nin necə işlədiyini öyrənir və görürdü ki, FKBP11 adlı başqa bir zülal zülallar əmələ gəldikdə tez-tez ribosom mexanizminə bağlanır. Gözlənilmədən, GRP94 və CCDC134 – Rohatgi qrupunun öyrəndiyi eyni zülallar da orada idi.

Keenan laboratoriyasındakı postdoclar Mel Yamsek və Roshan Jha, bu proses zamanı bu zülalların bir-birinə necə uyğunlaşdığını görmək üçün kriogen elektron mikroskopiyadan (kriyo-EM) istifadə etdilər. Krio-EM şəkilləri son zülaldan fərqli görünən GRP94-ün qismən hazırlanmış formasını göstərdi. GRP94-ün bu versiyası CCDC134 və FKBP11-i onu qorumağa kömək etmək və OST-in formalaşarkən onu qlikosilləşdirmək qabiliyyətini bloklamaq üçün “şaperonlar” kimi işə götürdü.

“Biz GRP94-ü istehsal prosesində tələyə saldıq” dedi Keenan. “Hər hansı bir zülalın belə müşahidə edildiyinə dair çox az nümunə var. Deməli, bu, şans idi, bir az da şans idi.”

Gündəlik anlayışlar üçün Phys.org-a etibar edən 100.000-dən çox abunəçi ilə elm, texnologiya və kosmosda ən son yenilikləri kəşf edin . Pulsuz xəbər bülleteni üçün qeydiyyatdan keçin və mühüm nailiyyətlər, yeniliklər və tədqiqatlar haqqında gündəlik və ya həftəlik yeniləmələr əldə edin .

Əlavə mühafizə üçün şaperonların işə götürülməsi

Diabet və xərçənglə əlaqəsi olduğundan, GRP94-ü pozmağa çalışmaqda böyük maraq var. Bu iş gələcək dərman müalicəsinin digər vacib hüceyrə proseslərini pozmadan zülalı necə hədəfə ala biləcəyinə bir pəncərə təqdim edir. Bu cür cəhdlər indiyədək uğursuz olub, lakin çox vaxt potensial dərmanlar hüceyrədəki digər GRP94-ə bənzər zülallara da bağlana bilir və bu, gözlənilməz nəticələrə səbəb olur. CCDC134 və ya FKBP11-in hədəflənməsi GRP94-ün daxili müdafiəsini hiperqlikozilasiyadan çıxararaq seçici şəkildə pozmaq üçün yeni bir yol ola bilər.

“Bunu təkamül baxımından düşünsək, bəlkə də FKBP11 və CCDC134-ün erkən funksiyası ER-yə daxil olan hər hansı yeni yaranan zülal zəncirini qorumaq, hüceyrədəki digər maddələrlə problem yarada biləcək hər hansı uyğunsuz qarşılıqlı əlaqənin qarşısını almaq idi” dedi Keenan.

“Daha sonra, GRP94 daha sıx bağlanma qabiliyyətini inkişaf etdirə bilər ki, öz qlikosilasiyasını maneə törədə bilsin” dedi. “Bu, OST-nin fəaliyyətini birbaşa tənzimləmək üçün gördüyümüz ilk nümunədir, bu, hüceyrələrdə çox fundamental bir proses olduğu üçün heyranedicidir.”

Daha çox məlumat: Melvin Yamsek et al, Sekretor translokonun tənzimlənən N-qlikosilasiyasının struktur əsasları, Təbiət (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09756-8

Jurnal məlumatı: Təbiət 

Çikaqo Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir