Siçanlar Alzheimer xəstəliyinə tutulmur və bu, siçanlar üçün yaxşı xəbər olsa da, xəstəliyi anlamaq və yeni müalicə üsullarını sınaqdan keçirmək istəyən biotibbi tədqiqatçılar üçün böyük problemdir. İndi Cekson Laboratoriyasının tədqiqatçıları demans tədqiqatı üçün potensial transformativ təsirləri ilə gec başlayan Alzheimer xəstəliyinə genetik olaraq həssas olan ilk siçan ştamını yaratmaq üzərində işləyirlər.

İnsanlarda, Alzheimer xəstəliyini təyin edən iki əlamət beyin hüceyrələri arasında amiloid lövhələr və neyronlardakı tau zülallarının dolaşıqlarıdır. Siçanlarda isə hüceyrələrarası lövhələr hüceyrədaxili zülal dolaşıqlarına səbəb olmur, buna görə də siçanlar əhəmiyyətli koqnitiv pozğunluqları inkişaf etdirmir.

” Amiloid lövhələrini öyrənmək üçün siçan modellərini yaratmaq kifayət qədər asandır ” dedi JAX-ın Bernard və Lusia Milch tərəfindən verilmiş sədri, həmçinin JAX ilə gec başlayan Alzheimer Xəstəliyi (MODEL-AD) üçün Model Orqanizm İnkişafı və Qiymətləndirilməsi Konsorsiumuna rəhbərlik edən Greg Carter həmkarları Gareth Howell, Ph.D. və Mayk Sasner, Ph.D. “Ancaq bu, Alzheimerin yalnız çox məhdud bir tərəfini təkrarlayır – və bu modellərlə xəstəliyi müalicə edə bilsəydik, 20 il əvvəl bunu edərdik.”

Alzheimer xəstəliyinin tam mürəkkəbliyini dəqiq əks etdirən yeni siçan suşlarını inkişaf etdirmək üçün Karterin komandası xəstəliklə əlaqəli 70-dən çox geni müəyyən edən son genom tədqiqatlarından istifadə etdi. CRISPR gen redaktəsindən istifadə edərək, onlar Alzheimer ilə əlaqəli müxtəlif genetik faktorları siçanların 11 ayrı ştamına təqdim etmək üçün JAX-da Sasner və Howell ilə əməkdaşlıq etdilər və genetik variantların beyin sağlamlığına necə təsir etdiyini araşdırmaq üçün siçanları yetkinliyə çatdırdılar.

Bu, ayrı bir problem yaratdı: siçanın Alzheimer xəstəliyini inkişaf etdirdiyini necə deyə bilərsiniz?

“Siçanlar çox ağıllı deyillər, ona görə də xəstəliyin onların idrak qabiliyyətlərinə təsir edib-etmədiyini yoxlamaq həqiqətən çətindir” dedi Karter, işi Alzheimer’s & Dementia jurnalının iyul sayında dərc olunur . “Hər hansı bir davranış göstəricisi hiperaktivlik və ya həssaslıq pozğunluğu kimi digər amillərlə asanlıqla çaşdırıla bilər, buna görə də siçan idrakına diqqət yetirmək sahəni həqiqətən də yoldan çıxardı.”

Bu problemi həll etmək üçün JAX komandası siçanların beyinlərində mövcud olan bioloji imzaları ölmüş insan Alzheimer xəstələrininkləri ilə müqayisə etmək üçün transkriptomikadan – genlərin hüceyrələrdə transkripsiyasını və “aktivləşməsini” aşkar edən bir texnikadan istifadə etdi. “Siçan və insan beyninin molekulyar biologiyasını müqayisə edərək, ikisinin harada üst-üstə düşdüyünü və müəyyən bir genin Alzheimer xəstəliyi biologiyasının hansı hissəsini idarə etdiyini görə bilərik” dedi Karter. “Bu, 11 müxtəlif genetik variantın hamısının xəstəliyə aid töhfələrini sistematik şəkildə müəyyənləşdirmək üçün bir yoldur.”

Transkriptomikanın istifadəsi yeni terapevtiklərin sınaqdan keçirilməsi üçün daha aydın bir meyar yaradır. Müalicə, məsələn, Alzheimer ilə əlaqəli iltihabın qarşısını almaq məqsədi daşıyırsa, onun xüsusi olaraq iltihabla əlaqəli transkriptom imzasına təsirini qiymətləndirmək mümkündür.

“Bu yanaşma siçanlarda aşkarlanması çətin olan davranış dəyişikliklərindən çox narahat olmadan müalicənin molekulyar səviyyədə işlədiyini qiymətləndirə bilər ” dedi Karter. “Klinikqabağı tədqiqatlar üçün bu, daha dəqiq və effektivdir.”

Bununla belə, əvvəlcə Karter və komanda hər bir fərdi genetik faktorun töhfələrinin xəritəsini tərtib etməli, sonra onları Alzheimerin bütün əsas bioloji əlamətlərini göstərən tək bir siçan ştammına necə birləşdirəcəyini anlamalıdır. Ayrı bir layihədə Karterin komandası təxminən onlarla əlavə geni sınaqdan keçirdi; indi genləri tək bir siçan modelində birləşdirməyin ən təsirli yolunu tapmağa çalışırlar.

“Biz öyrəndiyimiz genləri necə birləşdirəcəyimizi anlamaq üçün maşın öyrənməsindən istifadə etdik” dedi Karter. “İndi biz eyni anda üç və ya dörd geni birləşdirəcək tədqiqatlar qururuq və ümid edirik ki, bizə daha tam Alzheimer xəstəliyi olan siçanlar verəcək.”

Demansla bağlı siçan-model tədqiqatlarının əksəriyyətinin tək genlərin təsirinə fokuslandığını nəzərə alsaq, bu, irəliyə doğru mühüm addımdır. “Müxtəlif genlər demans riskinizi artırsa da, heç bir gen Alzheimer xəstəliyinə səbəb olmur – mürəkkəb genetika belə işləmir” dedi Karter.

“JAX-da işləmək çoxsaylı ştammları yetişdirməyə və onlarla geni paralel olaraq öyrənməyə və nəticədə Alzheimer Xəstəliyini öyrənmək üçün mümkün olan ən yaxşı modeli əldə etməyə imkan verdi. Biz Alzheimer xəstəliyi üçün siçan modelinin olmasının nə qədər dəyərli olacağını bilirik. “deyə əlavə etdi. “Bu tədqiqat bu hədəfə çatmağa imkan verir.”

Daha çox məlumat: Michael Sasner et al, Gec başlayan Alzheimer xəstəliyinin genetik risk faktorlarının in vivo təsdiqi, Alzheimer və Demans (2024). DOI: 10.1002/alz.13840

Jurnal məlumatı: Alzheimer və Demans Jackson Laboratoriyası tərəfindən təmin edilmişdir