Justin Jackson , Medical Xpress tərəfindən

Sadie Harley tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

Kredit: Pixabay/CC0 İctimai Sahə

Memorial Sloan Kettering Xərçəng Mərkəzinin tədqiqatçıları və əməkdaşları TP53 Y220C ilə şişlər üçün hazırlanmış oral p53 reaktivatoru olan rezatapopt-u sınaqdan keçiriblər və 1-ci fazalı sınaqda birdən çox bərk şiş növü üzrə şiş əleyhinə aktivliyi müşahidə ediblər. Rezatapopt xüsusilə Y220C-mutasiyaya uğramış p53-ə bağlanır, vəhşi tip konformasiyada p53-ü sabitləşdirir və p53 funksiyasını bərpa edir.

Xərçəngdən müdafiə

Hamımız xərçəngə tutuluruq, ya da heç olmasa ilkin böyüməni basqılayan olduqca əlverişli zülallar olmasaydı, klinik cəhətdən xərçəngli şişlərə çevriləcək hüceyrələrimiz olur. İnsan bədənindəki 30 trilyondan çox hüceyrənin içərisində bir neçəsinin normal bir gündə xərçəngə çevrildiyi təxmin edilir və bunlardan hər hansı birinin immun sistemindən və DNT təmir mexanizmlərindən şiş əmələ gətirmək üçün kifayət qədər uzun müddət qaçması nadir haldır.

TP53, müxtəlif hüceyrə funksiyalarını tənzimləyən şiş basqılayıcı zülal olan p53-ü kodlayır. p53 zülalı, şiş böyümə basqılayıcılarını kodlayan genləri və zədələnmiş DNT-si olan hüceyrələrin bölünməsinin qarşısını almaqla xərçəngə qarşı hüceyrə müdafiəsinə töhfə verən proapoptotik zülalları transkripsiya yolu ilə aktivləşdirir.

p53 problemi

TP53 genindəki dəyişikliklər xərçəng şişlərinin 50%-dən çoxunda aşkar edilir. Yüksək dərəcəli seroz yumurtalıq xərçəngi 95%-ə çata bilər. TP53 mutasiyaları bir çox xərçəng növlərində zəif proqnozla əlaqələndirilir və daha aqressiv və invaziv şiş növləri arasında yüksək tezlikdə baş verir.

Hazırda TP53-ə xas hədəflənmiş terapiyalar mövcud deyil, baxmayaraq ki, son tədqiqatlar p53-ü “davamsız”dan canlı terapevtik hədəfə çevirib. Tədqiqatçılar bədənin öz güclü p53 xərçənglə mübarizə qabiliyyətini dəstəkləməyin yollarını fəal şəkildə axtarırlar.

TP53 Y220C dəyişiklikləri bütün bərk şişlərin təxminən 1%-də baş verir və insan xərçəngləri arasında doqquzuncu ən çox rast gəlinən TP53 mutasiyası kimi qiymətləndirilir. Y220C, p53-ün ərimə temperaturunu azaldır və şiş basqılayıcı funksiyasının itirilməsi ilə termodinamik cəhətdən qeyri-sabit p53 əmələ gətirir.

Y220C həmçinin p53-də kiçik molekullu bağlanmanı təmin edə bilən bir cib yaradır. Rezatapopt, hidrofob və van der Waals qarşılıqlı təsirlərini gücləndirən və Y220C-mutasiya olunmuş p53-ü sabitləşdirən qeyri-kovalent hidrogen rabitəsi vasitəsilə bu cibinə uyğunlaşdırılıb.

“New England Journal of Medicine ” jurnalında dərc olunmuş “TP53 Y220C-Mutasiya Edilmiş Şişlərdə p53 Reaktivatoru olan Rezatapoptun 1-ci Mərhələ Tədqiqatı” adlı tədqiqatda tədqiqatçılar maksimum tolere edilən dozanı təyin etmək və təhlükəsizliyi, ilkin effektivliyi və farmakokinetik xüsusiyyətləri xarakterizə edərkən 2-ci mərhələ dozasını tövsiyə etmək üçün ağır şəkildə əvvəlcədən müalicə olunmuş xəstələrə rezatapopt təyin etdilər.

PYNNACLE 1-2 mərhələli, tək qruplu, çoxmərkəzli klinik tədqiqat kimi davam etdi. 1-ci mərhələ dozanın artırılması, dozanın optimallaşdırılması və təhlükəsizlik profilinin qiymətləndirilməsini əhatə etdi. Yetmiş yeddi xəstə gündə bir dəfə 150 ​​mq-dan gündə bir dəfə 2500 mq-a qədər dəyişən səkkiz artan doza səviyyəsində rezatapopt qəbul etdi, əlavə bir kohort isə gündə iki dəfə 1500 mq qəbul etdi.

Uyğunluq üçün TP53 Y220C daşıyan yerli inkişaf etmiş və ya metastatik bərk şiş və ən azı əvvəlki bir sistemik xərçəng əleyhinə terapiyadan sonra xəstəliyin irəliləməsi tələb olunur.

Doza seçimi

Rezatapopt dozası 21 günlük davamlı müalicə sikllərində oral olaraq qəbul edildi. 1-ci mərhələ sürətləndirilmiş doza tənzimləmə dizaynı ilə başladı, sonra 2-ci və ya daha yüksək dərəcəli ilk müalicə ilə əlaqəli mənfi hadisənin ortaya çıxmasından sonra modifikasiya edilmiş toksiklik ehtimalı intervalı yanaşmasına keçdi.

150 mq-dan 2500 mq-a qədər artan dozada heç bir doza məhdudlaşdırıcı toksik təsir müşahidə edilməmişdir. Gündə iki dəfə 1500 mq qəbul edən 10 xəstədən ikisində doza məhdudlaşdırıcı toksik təsirlər müşahidə edilmişdir, o cümlədən bir xəstədə alanin və aspartat aminotransferaza səviyyələrinin 3-cü dərəcəli artması və bir xəstədə 3-cü dərəcəli kəskin böyrək zədələnməsi. Maksimum tolere edilən doza gündə iki dəfə 1500 mq olaraq təyin edilmişdir.

Şişlər və p53 reaksiyası

Cəmi 71 xəstədə başlanğıcda ölçülə bilən xəstəlik və ən azı bir başlanğıcdan sonrakı qiymətləndirmə müşahidə edilmişdir. Tədqiqatçının qiymətləndirməsinə görə ümumi cavab 20% təşkil etmişdir. Təsdiqlənmiş cavablar yumurtalıq xərçəngi, döş xərçəngi, endometrial xərçəng, baş və boyun xərçəngi, prostat xərçəngi və kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində müşahidə edilmişdir.

Kor-koranə müstəqil mərkəzi araşdırmada ümumi cavab da 20% ölçülmüş və iki tam cavabı əhatə etmişdir. Tam cavab, yeni lezyonların inkişaf etməməsi ilə bütün hədəf və hədəf olmayan lezyonların yox olması kimi müəyyən edilmişdir.

Gündə bir dəfə 1150 mq qəbul edən kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi olan bir xəstədə tam bir reaksiya müşahidə edildi. Gündə iki dəfə 1500 mq qəbul edən yumurtalıq xərçəngi olan bir xəstədə isə tam bir reaksiya müşahidə edildi.

Orta cavab müddəti 1,4 ay idi. Orta cavab müddəti 7 ay idi. Orta proqressivləşmədən sağ qalma müddəti 4,3 ay idi. Orta ümumi sağ qalma müddəti 11,4 ay idi.

Tədqiqatçı tərəfindən qiymətləndirilən cavabı olan 14 xəstənin hamısında TP53 Y220C və vəhşi tip KRAS olan şişlər aşkar edilmişdir. Effektivliyi qiymətləndirilə bilən TP53 Y220C və vəhşi tip KRAS olan xəstələrdə ümumi cavab 30% təşkil etmişdir. Şişlərində KRAS tək nukleotid variantı olan xəstələrdə təsdiqlənmiş cavablar müşahidə edilməmişdir ki, bu da gələcək hədəfləmə üçün təsir göstərə bilər.

41 xəstə üçün dövran edən şiş DNT məlumatları mövcud idi. 2 və ya 3-cü müalicə dövrünün əvvəlində TP53 Y220C variant allel tezliyində başlanğıcdan azalma 41 xəstədən 39-da və ya 95% baş vermişdir. 32 xəstədə və ya 78% -də 50% və ya daha çox azalma baş vermişdir. 16 xəstədə və ya 39% -də 95% və ya daha çox azalma baş vermişdir. Başlanğıcdan azalma qismən cavab verən 14 xəstənin hamısında baş vermişdir. Bu tapıntılar hədəfə doğru dərman aktivliyini göstərir.

Təhlükəsizlik

Mənfi təsirlər (hər cür) 77 xəstədən 76-sında və ya 99%-də baş vermişdir. Ümumi mənfi təsirlərə 58%-də ürəkbulanma, 44%-də qusma, 39%-də qan kreatinin səviyyəsinin artması, 39%-də yorğunluq və 36%-də anemiya daxildir. Anemiya müalicə dövründə ən çox rast gəlinən 3-cü və ya daha yüksək dərəcəli mənfi təsirin 16%-ni təşkil etmişdir.

Müalicə ilə əlaqəli mənfi təsirlər 67 xəstədə və ya 87% -də baş vermişdir. Müalicə ilə əlaqəli 1-ci və ya 2-ci dərəcəli mənfi təsirlər 48 xəstədə və ya 62% -də baş vermişdir. Müalicə ilə əlaqəli mənfi təsir səbəbindən müalicənin dayandırılması iki xəstədə və ya 3% -də baş vermişdir, o cümlədən bir xəstədə 2-ci dərəcəli qan kreatinin səviyyəsinin artması və bir xəstədə 4-cü dərəcəli immun trombositopeniya.

Yeməklə daha yaxşıdır

Qida təsirə və mədə-bağırsaq tolerantlığına təsir göstərmişdir. 2000 mq qida ilə qəbul edildikdə plazma konsentrasiyası qidasız qəbulla müqayisədə təxminən 30% yüksək, müalicə dövrü ərzində konsentrasiya-zaman əyrisi altındakı orta sahə isə qida ilə qəbul edildikdə qidasız qəbulla müqayisədə təxminən 40% yüksək olmuşdur.

Rezatapopt qida ilə qəbul edildikdə mədə-bağırsaq traktından mənfi təsirlərin daha az rast gəlindiyi bildirilmiş və mədə-bağırsaq traktından mənfi təsirlərin əksəriyyəti simptomatik müalicə və ya müalicənin dayandırılması ilə aradan qalxmışdır.

Birdən çox şiş növü üzrə antitumor aktivliyi, TP53 Y220C ilə bərk şişlərdə p53-ün birbaşa farmakoloji reaktivasiyası üçün konsepsiyanın sübutunu təmin etdi. Tədqiqatda hədəf alınan Y220C variantı nəticələrin müəyyən bir dəyişikliklə TP53-ə xas olduğunu bildirsə də, tapıntılar mutant p53-ün xəstələrdə yenidən aktivləşdirilə biləcəyini və bədənin öz “Genomun Qəyyumu”nu yenidən oyadacağını sübut edir.

Müəllifimiz Castin Cekson tərəfindən sizin üçün yazılmış, Sadi Harli tərəfindən redaktə edilmiş və Robert İqan tərəfindən faktlar yoxlanılmış və nəzərdən keçirilmiş bu məqalə diqqətli insan əməyinin nəticəsidir. Müstəqil elmi jurnalistikanı yaşatmaq üçün sizin kimi oxuculara güvənirik. Əgər bu reportaj sizin üçün vacibdirsə, xahiş edirik ianə etməyi düşünün (xüsusilə aylıq). Təşəkkür olaraq reklamsız hesab əldə edəcəksiniz .

Nəşr detalları

Ecaterina E. Dumbrava və digərləri, TP53 Y220C-Mutasiyaya uğramış şişlərdə p53 Reaktivatoru olan Rezatapopt-un 1-ci Mərhələ Tədqiqatı, New England Journal of Medicine (2026). DOI: 10.1056/nejmoa2508820

Jurnal məlumatı: Yeni İngiltərə Tibb Jurnalı 

Əsas tibbi anlayışlar

Dövr edən şiş DNT-si

Klinik kateqoriyalar

OnkologiyaKlinik farmakologiya

© 2026 Science X Network