Markus Bernards, Höte Universiteti Frankfurt am Main tərəfindən

redaktə edən: Gaby Clark , rəy verən: Robert Egan

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

İnsan E3 liqomunun müxtəlifliyi. Müəllif: Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-67450-9

Hüceyrə nizamının qorunması əsas logistika problemidir: Fərdi məməli hüceyrələrində milyardlarla protein molekulu var və bunlar dəqiqliklə sintez edilməli, yerləşdirilməli və çıxarılmalıdır. Ubikitin-proteasom sistemində (UPS) parçalanmaya məruz qalan zülallar bir neçə ubikitin zülalının zəncirləri ilə işarələnir və sonra proteasom tərəfindən parçalanır. Ən vacib addım hədəf seçimidir: E3 ligazaları, müəyyən hədəf zülallarını bağlayaraq və E2 fermentindən ubikitinin ötürülməsini əlaqələndirərək molekulyar “vasitəçi” kimi çıxış edən fermentlərdir.

E3 liqazası yalnız məhdud sayda hədəf zülal dəstini tanıdığı üçün hüceyrələr geniş və müxtəlif E3 liqaza repertuarını saxlayır. Biokimya II İnstitutundan Dr. Ramachandra M. Bhaskaranın rəhbərlik etdiyi Frankfurt Höte Universitetinin tədqiqat qrupu artıq “broker ailəsi”nin bütün üzvlərini kataloqda toplamış və ilk dəfə insan E3 liqazalarının bir-biri ilə necə əlaqəli olduğunu və bunun funksiya, substratın tanınması və dərman kəşfi üçün nə demək olduğunu xəritələşdirmişdir.

Məqalə Nature Communications jurnalında dərc olunub .

“E3 liqomu”nun məlumatlara əsaslanan xəritəsi

Broker ailəsini — sözdə “E3 liqomu”nu — təsvir etmək üçün tədqiqatçılar E3 liqaz xüsusiyyətlərinin süni intellekt tərəfindən dəstəklənən hesablama müqayisələrini apardılar və sonra hüceyrə kulturası təcrübələrində əsas funksional nəticələri təsdiqlədilər. Bu şəkildə Frankfurt tədqiqatçıları 13 əsas ailəni, eləcə də alt ailələri müəyyən etdilər ki, bu da ortaq amin turşusu ardıcıllıqları və struktur xüsusiyyətlərindən daha çox E3 liqaz ailəsi üzvləri arasında oxşarlıqları əks etdirir.

Bhaskara izah edir: “Məlumatlara əsaslanan maşın öyrənmə yanaşmamız ailəyə xas funksiyaları ortaya qoyur. Məsələn, bir ailənin üzvləri DNT təmir proqramları və planlaşdırılmamış hüceyrə ölümünün qarşısını almaq üçün vacibdir, digərinin üzvləri isə antivirus müdafiəsində iştirak edir.”

Zülal parçalanmasındakı rolundan əlavə, E3 ligazaları zülal parçalanması üçün istifadə olunmayan ubiquitin siqnalında da iştirak edir və bu da onların hüceyrə yolları və xəstəlik mexanizmləri arasında əhəmiyyətini genişləndirir.

Növbəti nəsil terapevtik vasitələr üçün təsirlər

Yeni E3 liqaza xəritəsi, PROTAC kimi yeni növ aktiv əczaçılıq maddələrində istifadə edilən hədəflənmiş zülal parçalanma strategiyaları üçün xüsusilə aktualdır. PROTAC-lar (Proteoliz Hədəfləyici Ximeralar), E3 liqazasını xəstəliklə əlaqəli bir zülala yaxınlaşdıran, ubikvitin etiketlənməsini və xəstəliklə əlaqəli zülalın proteazomal məhvini tetikleyen bifunksional molekullardır. Bu sahə sürətlə inkişaf etsə də, mövcud PROTAC proqramlarının əksəriyyəti yalnız az sayda yaxşı xarakterizə olunmuş E3 liqazasına əsaslanır.

Komanda, E3 liqomunun tam şəkildə sistematik şəkildə təhlil edilməsi ilə PROTAC inkişafı üçün uyğun ola biləcək 40 əlavə E3 liqazını müəyyən etdi və ən əsası, ailə münasibətləri tədqiqatçılara əlaqəli E3 liqazları arasında liqandları və dizayn prinsiplərini yenidən təyin etməyə və ya uyğunlaşdırmağa kömək edə bilər. Bu, hədəf deqradasiyanın çata biləcəyi toxumaların, hüceyrə kontekstlərinin və xəstəliklərin spektrini genişləndirə bilər.

Tədqiqat icması üçün açıq resurs

Dünyadakı bir çox qrup hədəf deqradasiya yanaşmaları hazırladığı üçün, Höte Universitetinin komandası bütün E3 liqomunu xüsusi verilənlər bazası vasitəsilə ictimaiyyətə təqdim etdi və bu da digər tədqiqatçıların təsnifat və funksional məlumatlar üzərində işləməsinə imkan verdi.

Nəşr detalları

Arghya Dutta və digərləri, Çoxmiqyaslı təsnifat insan E3 liqomunun mürəkkəbliyini deşifrə edir, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-67450-9

Jurnal məlumatları: Nature Communications 

Frankfurt-Mayn Göte Universiteti tərəfindən təmin edilir