FDA tərəfindən təsdiqlənmiş hər üç dərmandan biri insan hüceyrələrinin səthinə toxunan reseptorların tək super ailəsini hədəf alır. Beta-blokerlərdən antihistaminiklərə qədər bu vacib, həyat qurtaran dərmanlar, nəticədə infarktın qarşısını almaq və ya allergik reaksiyanı dayandırmaq üçün bu reseptorlar vasitəsilə biokimyəvi yolları işə salır.

Lakin elm adamları öyrəndilər ki, onların hekayəsi ilkin ehtimaldan daha mürəkkəbdir – bu dərmanların bir sırası əslində bir reseptor və bir əlaqəli zülaldan ibarət kompleksi hədəf alır. İndi “Science Advances” də yeni bir araşdırma 215 belə reseptor və onların kompleks əmələ gətirdiyi üç zülal arasındakı qarşılıqlı əlaqənin xəritələşdirilməsinə yeni bir yanaşma təqdim edir. Tapıntılar bu qarşılıqlı təsirlər və onların terapevtik potensialı haqqında anlayışı kəskin şəkildə genişləndirir.

Tomas P. Sakmarın rəhbərlik etdiyi Rokfellerin Kimyəvi Biologiya və Siqnalların ötürülməsi Laboratoriyasının keçmiş aspirantı, birinci müəllif İlana Kotliar deyir: “Texniki tərəfdən, biz indi bu reseptorları görünməmiş miqyasda öyrənə bilərik”. “Və bioloji tərəfdən, biz indi bilirik ki, bu zülal-reseptor qarşılıqlı əlaqəsi fenomeni əvvəlcə düşünüldüyündən daha geniş yayılmışdır və gələcək araşdırmalara qapı açır.”

Xəritəsiz ərazi

Bu reseptorlar ailəsi GPCRs və ya G protein ilə əlaqəli reseptorlar kimi tanınır. Onların köməkçi zülalları reseptor fəaliyyətini dəyişdirən zülalların qısaldılması olan RAMP kimi tanınır. RAMP-lər GPCR-lərin hüceyrə səthinə daşınmasına kömək edir və bu reseptorların reseptorun formasını dəyişdirərək və ya onun yerləşdiyi yerə təsir etməklə siqnalları necə ötürməsini əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər. GPCR-lər nadir hallarda vakuumda mövcud olduğundan, RAMP-lərin ona necə təsir göstərə biləcəyini nəzərə almadan GPCR-ni müəyyən etmək bir az restoranın saatlarını, ünvanını və ya çatdırılma seçimlərini yoxlamadan menyusunu bilmək kimidir.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=135&slotname=8188791252&adk=2329133447&adf=1857921027&pi=t.ma~as.8188791252&w=540&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1725254417&rafmt=11&format=540×135&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2024-08-technique-cell-receptors-implications-drug.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTUuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTI4LjAuNjYxMy44NiIsbnVsbCwwLG51bGwsIjY0IixbWyJDaHJvbWl1bSIsIjEyOC4wLjY2MTMuODYiXSxbIk5vdDtBPUJyYW5kIiwiMjQuMC4wLjAiXSxbIkdvb2dsZSBDaHJvbWUiLCIxMjguMC42NjEzLjg2Il1dLDBd&dt=1725227602322&bpp=2&bdt=516&idt=322&shv=r20240828&mjsv=m202408270101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3D6bf3eefe49031f83%3AT%3D1721367059%3ART%3D1725253657%3AS%3DALNI_MacAfAOJA8VyURIyKJCZKOtEk96_Q&eo_id_str=ID%3D253fe466b124068d%3AT%3D1721367059%3ART%3D1725253657%3AS%3DAA-Afja3CR3UFVWEVuVSmzApOeu3&prev_fmts=0x0%2C1519x694&nras=2&correlator=1238983277215&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=1&u_h=864&u_w=1536&u_ah=816&u_aw=1536&u_cd=24&u_sd=1.25&dmc=8&adx=395&ady=2088&biw=1519&bih=695&scr_x=0&scr_y=0&eid=44759875%2C44759926%2C44759837%2C95340674%2C31086590%2C31086690%2C42531705%2C44795921%2C95332587%2C95338228%2C95341664%2C95340845%2C95341515%2C95341518%2C21065725&oid=2&pvsid=491608839171147&tmod=2146788153&uas=0&nvt=3&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fsort%2Fdate%2Fall%2Fpage6.html&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1536%2C0%2C0%2C0%2C1536%2C695&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=0&td=1&tdf=0&psd=W251bGwsbnVsbCwibGFiZWxfb25seV8xIiwxXQ..&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=M

Richard M. və Isabel P. Furlaud professoru Sakmar deyir: “Sizin bədəninizdə eyni dərmanın eyni reseptoru hədəf aldığı iki hüceyrə ola bilər, lakin dərman yalnız bir hüceyrədə işləyir”. “Fərq ondadır ki, hüceyrələrdən birinin GPCR-ni səthə çıxaran, dərmanın onunla qarşılıqlı əlaqədə ola biləcəyi RAMP var. Buna görə də RAMP-lər çox vacibdir.”

Bunu bilən Sakmar və həmkarları tədqiqatçılara hər bir RAMP-nin hər bir GPCR-də təsirini təhlil etməyə imkan verəcək bir texnika inkişaf etdirməyə qərar verdilər. GPCR-RAMP qarşılıqlı əlaqəsinin belə əhatəli xəritəsi, bəzi perspektivli GPCR dərmanlarının niyə müəmmalı şəkildə aradan qaldırılmadığını izah etmək kimi əlavə fayda ilə dərmanların inkişafını gücləndirəcək.

Onlar ümid edirdilər ki, belə bir xəritə həm də bir neçə sözdə “yetim” GPCR-nin hansı təbii liqandlarla qarşılıqlı əlaqədə olduğunu aşkar etməklə əsas biologiyaya töhfə verəcək. “Biz hələ də insan orqanizmində bir çox GPCR-ni nəyin aktivləşdirdiyini bilmirik” deyir Kotliar. “Ekranlar keçmişdə bu matçları buraxmış ola bilər, çünki onlar GPCR-RAMP kompleksi axtarmırdılar.”

Lakin hər bir GPCR-RAMP qarşılıqlı əlaqəsini keçmək çətin bir iş idi. Üç məlum RAMP və demək olar ki, 800 GPCR ilə, hər bir mümkün kombinasiyanı axtarmaq qeyri-mümkün idi. 2017-ci ildə o zaman Sakmarın laboratoriyasında aspirant olan Emili Lorenzen GPCR-RAMP qarşılıqlı təsirlərini yoxlaya bilən bir analiz yaratmaq üçün İsveçdəki “Həyat üçün Elm” Laboratoriyası və İsveçin İnsan Zülal Atlası Layihəsinin alimləri ilə əməkdaşlığa başladı.

Bir anda yüzlərlə təcrübə

Komanda İnsan Zülal Atlasından antikorları hər biri 500 fərqli boyadan biri ilə əvvəlcədən rənglənmiş maqnit muncuqlara birləşdirərək başladı. Bu muncuqlar daha sonra müxtəlif RAMP və GPCR birləşmələrini ifadə edən mühəndislik hüceyrələrinin maye qarışığı ilə inkubasiya edildi. Bu quraşdırma tədqiqatçılara eyni vaxtda bir təcrübədə yüzlərlə potensial GPCR-RAMP qarşılıqlı əlaqəsini yoxlamağa imkan verdi.

Hər bir muncuq aşkarlama alətindən keçərkən, hansı GPCR-lərin hansı RAMP-lərə bağlı olduğunu müəyyən etmək üçün rəng kodlaşdırmasından istifadə edildi, bu da 215 GPCR-nin yüksək ötürmə qabiliyyətini və onların üç məlum RAMP ilə qarşılıqlı əlaqəsini izləməyə imkan verdi.

Sakmar deyir: “Bu texnologiyanın çoxu artıq mövcud idi. Bizim töhfəmiz onun üzərində qurulmuş imkan verən texnologiya idi”. “Biz yüzlərlə müxtəlif kompleksi eyni anda sınamaq üçün bir texnika hazırladıq, bu, böyük miqdarda məlumat yaradır və eyni zamanda bir çox suala cavab verir.”

“İnsanların çoxu multipleks baxımından düşünmür. Ancaq biz bunu etdik – bir anda 500 təcrübə.”

Bu iş uzun müddət ərzində bir komanda səyinin kulminasiya nöqtəsi olsa da, Kotliar onu finiş xəttinə çəkmək üçün çox səy göstərdi – COVID zamanı nadir səyahət pəncərələrində İsveçdən nümunələr və qıt reagentləri irəli və geri götürdü.

Bu öz bəhrəsini verdi. Nəticələr GPCR tədqiqatçıları və dərman tərtibatçıları üçün çoxdan gözlənilən bir neçə resurs təqdim edir: GPCR əleyhinə anticisimlərin ictimaiyyətə açıq onlayn kitabxanaları, mühəndis GPCR genləri və əlbəttə ki, xəritələşdirilmiş qarşılıqlı təsirlər. Sakmar deyir: “İndi sevimli reseptorunuzu yazın, ona hansı antikorların bağlandığını, bu antikorların ticarətdə olub-olmadığını və həmin reseptorun RAMP-ə bağlanıb-bağlanmadığını öyrənə bilərsiniz”.

Tapıntılar eksperimental olaraq müəyyən edilmiş GPCR-RAMP qarşılıqlı təsirlərinin sayını böyüklük sırasına görə artırır və GPCR birləşmələrini aşkar etməyə və zərərli otoantikorları müəyyən etməyə kömək edə biləcək texnikalar üçün zəmin yaradır.

“Nəticədə, bu, texnologiya yönümlü bir layihədir” dedi Sakmar. “Bizim laboratoriyamız bunu edir. Biz dərmanların kəşfini inkişaf etdirmək üçün texnologiyalar üzərində işləyirik.”

Daha çox məlumat: Ilana B. Kotliar və digərləri, GPCR-lərin reseptor fəaliyyətini dəyişdirən zülallarla interaktomunun çoxaldılmış xəritələşdirilməsi, Elm İnkişafı (2024). DOI: 10.1126/sciadv.ado9959

Jurnal məlumatı: Science Advances 

Rokfeller Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir