Messenger RNT əsaslı terapevtiklər və peyvəndlər sağalmaz xəstəliklərlə mübarizədə yeni ümiddir. Messenger RNT (mRNA) təbabətinin inkişafında çox istifadə edilən strategiya xəstəliyə səbəb olan mRNT-nin məhvinə əsaslanır. Əksinə nail olmaq və sağlamlığı təşviq edən mRNT-ni sabitləşdirmək hələ də böyük problemdir.

Maks Plank adına Molekulyar Fiziologiya İnstitutunun Kimyəvi Genomika Mərkəzinin qrup rəhbəri Peter ‘t Hartın komandası indi bu çətinliyin öhdəsindən gəlib. Kimyaçılar mRNT-nin deadenilasiyasını maneə törədən və bununla da onun deqradasiyasına mane olan ilk aktiv maddə hazırlayıblar.

İndi Angewandte Chemie Beynəlxalq Nəşrində nəşr olunan bu tədqiqat bioloqlar üçün mRNT-nin deqradasiyası prosesi haqqında dəyərli anlayışlar təmin etmək üçün innovativ mRNT əsaslı terapevtiklərin və vasitələrin inkişafı üçün perspektivli başlanğıc nöqtəsi təklif edir.

mRNT ən qiymətli hüceyrə məlumatını – zülalların istehsalı üçün kimyəvi planı – nüvədən sitoplazmaya nəql edir. Ancaq mRNT mesajını sitoplazmadakı zülal istehsal edən fabriklərə çatdıran kimi, ona ehtiyac qalmır və ekzonükleazlar tərəfindən parçalanır.

mRNT-nin sitoplazmada nə qədər qalmasından asılı olaraq, istər sağlamlığı yaxşılaşdıran, istərsə də xəstəliyə səbəb olan zülalın az və ya çoxu istehsal olunur. mRNT səviyyələrinin tənzimlənməsi RNT əsaslı terapevtikanın inkişaf etməkdə olan sahəsində ən perspektivli strategiyalardan biridir.

Messengeri necə qorumaq olar

Komanda indi mRNT-nin sökülməsindən qorumaqla onun ömrünü uzatmaq üçün yeni strategiya hazırlayıb. Maraqlıdır ki, mRNT təbiətcə xüsusilə sabit deyil və iki mRNT ucunu qoruyan molekulyar qapaqlar olmadan vaxtından əvvəl pozulacaq.

Sözdə 3′ ucunda mRNT orta uzunluğu 200 nukleotid olan bir poliadenin quyruğu ilə təchiz edilmişdir. Ancaq bu qalxan belə uzun sürmür – mRNT-nin orta yarı ömrü cəmi yeddi saatdır.

Deadenilasiya adlanan prosesdə hədəf mRNT RNT bağlayan zülallar tərəfindən adenini bir-birinin ardınca çıxaran CCR4-NOT protein kompleksinə cəlb edilir. Elm adamlarının yeni strategiyası məhz buradan gəlir.

mRNT-ni bağlayan zülalın strukturuna əsaslanaraq, onlar CCR4-NOT kompleksinin hədəf mRNT ilə qarşılıqlı təsirini bloklaya bilən böyük peptid hazırlayıblar. Böyük peptidlərin, lakin, dərman kimi istifadə edilmək üçün etməli olduqları hüceyrə maneələrini aşmaq (keçmək) problemi var.

Hədəflə əlaqəli peptid inhibitorunun 3D strukturunu aşkar etməklə kimyaçılar peptidin hüceyrə keçiriciliyini yaxşılaşdıran dəyişikliklər edə bildilər.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=135&slotname=8188791252&adk=2329133447&adf=1857921027&pi=t.ma~as.8188791252&w=540&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1729102682&rafmt=11&format=540×135&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2024-10-mrna-stabilizing-substance-aid-therapeutics.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTUuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTI5LjAuNjY2OC4xMDEiLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEyOS4wLjY2NjguMTAxIl0sWyJOb3Q9QT9CcmFuZCIsIjguMC4wLjAiXSxbIkNocm9taXVtIiwiMTI5LjAuNjY2OC4xMDEiXV0sMF0.&dt=1729102221626&bpp=2&bdt=400&idt=263&shv=r20241014&mjsv=m202410150101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3D534c8786bf75d2ee%3AT%3D1729101614%3ART%3D1729102553%3AS%3DALNI_MbTHKZxl7gLOzTILa8TX13EitEOIw&gpic=UID%3D00000f0bc87df992%3AT%3D1729101614%3ART%3D1729102553%3AS%3DALNI_MaecMbMcxPwV-J3CvP8YQRtr_yFWw&eo_id_str=ID%3D225932ab59df61d0%3AT%3D1729101614%3ART%3D1729102553%3AS%3DAA-AfjYAtaJRoyFre-9Jvpoxw817&prev_fmts=0x0&nras=1&correlator=1820340792373&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=1&u_h=864&u_w=1536&u_ah=816&u_aw=1536&u_cd=24&u_sd=1.25&dmc=8&adx=395&ady=2501&biw=1519&bih=730&scr_x=0&scr_y=0&eid=44759875%2C44759926%2C44759837%2C31087796%2C31088130%2C95344189%2C95345270%2C31088101&oid=2&pvsid=3811160818281577&tmod=520045854&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fsort%2Fdate%2Fall%2Fpage7.html&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1536%2C0%2C0%2C0%2C1536%2C730&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=0&td=1&tdf=0&psd=W251bGwsW251bGwsbnVsbCxudWxsLCJkZXByZWNhdGVkX2thbm9uIl0sbnVsbCwxXQ..&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=M

Potensial sağlamlığı təşviq edən zülalların sabitliyinin artırılması

Alimlər işlərini bir addım da irəli apara bildilər və hüceyrə analizlərində strategiyalarının potensialını nümayiş etdirdilər. Hüceyrələrin peptidlə müalicəsi iki potensial sağlamlığı təşviq edən zülalın poliadenin quyruğunu sabitləşdirdi: xərçəngə faydalı təsir göstərə bilən şiş bastırıcı və artan səviyyələri qocalma ilə bağlı müxtəlif xəstəliklərin müalicəsinə kömək edə bilən nüvə reseptoru.

“Faydalı mRNT-lərin deadenilasiyasını bloklayaraq stabilləşdirilməsi konsepsiyası hələ tədqiq edilməyib. Demək olar ki, bütün mRNT-lər bu prosesdən keçdiyi üçün onları bloklamaq, digər strategiyaların uğursuz olduğu xəstəliklərin müalicəsi üçün yeni üsul təklif edən yeni dərmanlar hazırlamaq üçün istifadə edilə bilər” deyir. ‘t Hart.

Onun qrupu hazırda dedenilasiya mexanizminin digər komponentlərinə qarşı əlavə inhibitorların hazırlanması üzərində işləyir.

Daha çox məlumat: Sunit Pal et al, mRNA Deadenylation inhibitorları kimi Stapled Peptides, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI: 10.1002/anie.202413911

Jurnal məlumatı: Angewandte Chemie Beynəlxalq Nəşri 

Max Planck Cəmiyyəti tərəfindən təmin edilmişdir