Qırmızı qan hüceyrələrinin istehsalını stimullaşdırmaq qabiliyyətinə görə təxminən 40 il əvvəl müəyyən edilmiş bir zülal immun sisteminin xərçəngə reaksiyasını azaltmaqda təəccüblü, kritik rol oynayır.

Zülalın fəaliyyətinin bloklanması siçanlarda əvvəllər “soyuq” və ya immunitetə ​​davamlı qaraciyər şişlərini xərçənglə mübarizə aparan immun hüceyrələri ilə dolu “isti” şişlərə çevirir . Bu immun hüceyrələrini xərçəngə qarşı daha da aktivləşdirən immunoterapiya ilə birləşdirildikdə, müalicə əksər siçanlarda mövcud qaraciyər şişlərinin tam reqressiyasına gətirib çıxardı. Müalicə olunan heyvanlar təcrübə müddətində yaşadılar. Bunun əksinə olaraq, nəzarət heyvanları cəmi bir neçə həftə sağ qaldı.

Patologiya və tibb professoru Edqar Engleman, MD, Ph.D., “Bu, immunitet sisteminin xərçəngdə necə söndürüldüyü və işə salınması ilə bağlı anlayışımızda fundamental bir irəliləyişdir” dedi. “Mən bu kəşfdən daha çox həyəcanlana bilməzdim və ümid edirəm ki, aşkar etdiyimiz mexanizmi hədəfləyən müalicələr sürətlə insan sınaqlarına doğru irəliləyəcək .”

Engleman “Science” jurnalında onlayn nəşr olunan tədqiqatın baş müəllifidir . Tədqiqatın əsas müəllifi, əsas həyat tədqiqatı üzrə alim, Ph.D. David Kung-Chun Chiudur.

Çox güman ki, bir çox xərçəngə tətbiq oluna bilər

İş siçanlarda tamamlansa da, zülalın, eritropoetin və ya EPO-nun insan xərçənginin bir çox növlərində oxşar rol oynadığına dair güclü əlamətlər var.

“On ildən çox əvvəl aparılan araşdırmalar göstərdi ki, qırmızı qan hüceyrələrinin formalaşmasını stimullaşdırmaq üçün anemiyası olan xərçəng xəstələrinə EPO verilməsi şişin böyüməsini sürətləndirir” dedi Engleman.

Əlaqə o qədər təəccüblü idi ki, 2007-ci ildə Qida və Dərman İdarəsi dərmanın xərçəngli insanlarda istifadəsinə qarşı xəbərdarlıq edən qara qutu xəbərdarlıq etiketini tələb etdi. Tədqiqatçılar həmçinin xəstənin proqnozu ilə təbii olaraq yaranan EPO və onun şişdəki reseptorunun səviyyələri arasında aydın korrelyasiya gördülər.

“Bu köhnə hesabatlar açıq şəkildə göstərdi ki, şişlərdə nə qədər çox EPO və ya EPOR varsa, xəstələrin vəziyyəti bir o qədər pisdir” dedi Engleman. “Ancaq EPO ilə xərçəng toxunulmazlığı arasında əlaqə indiyədək heç vaxt qurulmamışdı. Əslində, bizi EPO-nun xərçəngə qarşı immun reaksiyanın qarşısını almaqda əsas rol oynadığına inandırmaq üçün uzun müddət və çoxlu təcrübələr lazım idi, çünki EPO qırmızı qan hüceyrələrinin böyümə faktoru kimi çox yaxşı qurulmuşdur.”

Chiu, qaraciyər şişlərinin necə inkişaf etdiyini və müalicəyə necə cavab verdiyini öyrənmək üçün qaraciyər xərçənginin bir neçə siçan modelini yaratmaq üçün genomun redaktə üsullarını inkişaf etdirdi və öyrəndi.

Hər bir model spesifik mutasiyaları, histologiyanı və insan qaraciyər xərçənginin alt növlərində tapılan təsdiq edilmiş müalicələrə cavabı təkrarlayır. Şişin əmələ gəlməsi ya qaraciyər xərçəngi ilə əlaqəli DNT-ni kodlayan zülalların kombinasiyasını heyvanların quyruq damarına yeritməklə və ya qaraciyər xərçəngi hüceyrələrini heyvanların qaraciyərinə implantasiya etməklə törədilib.

Tədqiqatçılar PD-1 adlı molekulu hədəf alan ümumi immunoterapiyanın T hüceyrələri adlanan immun hüceyrələrinə xərçəngin böyüməsinə təsiri ilə maraqlandılar. PD-1-ə bağlanma xərçəng hüceyrələrinin T hüceyrələrinin fəaliyyətini zəiflətmək qabiliyyətini bloklayır. Keytruda kimi ticari olaraq satılan biri də daxil olmaqla, anti-PD-1 müalicələri, melanoma, Hodgkin lenfoması və bəzi ağciyər xərçəngi növləri də daxil olmaqla, bir çox insan xərçənginin müalicəsində müntəzəm olaraq istifadə olunur.

Bəzi hallarda xəstələrin nəticələrini dəyişdirdilər. Lakin qaraciyər, mədəaltı vəzi, kolon, döş və prostat xərçəngi də daxil olmaqla, şişlərin böyük əksəriyyəti müalicəyə davamlıdır.

Tədqiqatçılar müəyyən ediblər ki, insan qaraciyər xərçənglərində müşahidə edilənlərə bənzər mutasiyaların bəzi kombinasiyaları immun sistemi tərəfindən böyük ölçüdə nəzərə alınmayan qaraciyər şişlərinin inkişafına gətirib çıxarıb, onları immun imtiyazlı və ya soyuq edir. Heyvanlar anti-PD-1 ilə müalicə olunduqda bu şişlər kiçilmədi, çünki şişdə bir neçə T hüceyrəsi var idi.

Soyuq şişlərdən fərqli olaraq, digər mutasiyalar T hüceyrələri ilə dolu qaynar və ya “iltihablı” şişlərə səbəb olur. Bu şişlər anti-PD1 müalicəsinə çox həssas idi və bu, T hüceyrələrini xərçəngə hücum etməyə təhrik etdi.

Gözlənilməz olaraq, soyuq şişlər isti şişlərlə müqayisədə yüksək EPO səviyyələrini nümayiş etdirdi. Bu artım çox güman ki, soyuq şişlərdə geniş yayılmış oksigen çatışmazlığı olan mikromühit – hipoksiya adlanan vəziyyətlə əlaqədardır. Hipoksi xərçəng hüceyrələrində zülalların istehsalını stimullaşdırır və bu da öz növbəsində aşağı oksigen səviyyələri ilə mübarizə aparmaq üçün daha çox qırmızı qan hüceyrəsi yaratmaq üçün EPO istehsalını artırır.

Engleman, “Şişlərdə hipoksiya onilliklər ərzində tədqiq edilmişdir” dedi. “Mən də daxil olmaqla, heç kimin ağlına gəlmədi ki, EPO bu kontekstdə qırmızı qan hüceyrələrinin böyümə faktoru kimi xidmət etməkdən başqa bir şey edə bilər.”

Maraqlanan tədqiqatçılar, EPO-nun yüksək səviyyələrinin qaraciyər, böyrək, döş, kolon və dəri xərçəngi olan insanların sağ qalma səviyyəsinin aşağı olması ilə əlaqəli olduğunu təsdiqləmək üçün mövcud məlumat bazalarına müraciət etdilər. Sonra onlar şiş hüceyrələrinin EPO yaratmaq qabiliyyəti ilə maraqlandılar və heyvanların qaraciyər şişlərində baş verənlərə təəccübləndilər.

Onlar aşkar etdilər ki, soyuq şişlərin inkişafına səbəb olan mutasiyalar, şişlər EPO edə bilməyəcək şəkildə dəyişdirildikdə isti şişlərə səbəb olur. Əksinə, əvvəllər immun sistemi tərəfindən uğurla aradan qaldırılmış qaynar şişlər, yüksək səviyyələrdə EPO yaratmaq üçün hazırlandıqda inkişaf etdi.

Sonrakı hərtərəfli araşdırmalar göstərdi ki, soyuq şişlərdə şiş hüceyrələri makrofaqlar adlanan immun hüceyrələrin səthindəki reseptorlara bağlanan EPO yaradır və ifraz edir. Daha sonra makrofaqlar immunosupressiv rola keçir, xərçəngi öldürən T hüceyrələrini uzaqlaşdırır və onların fəaliyyətini zəiflədir.

Tədqiqatçılar eyni vaxtda EPO siqnal yolunu və anti-PD-1 yolunu blokadanın kombinator effektini tədqiq etdikdə, şiş hüceyrələri və makrofaqlar arasında bu EPO-moderasiyalı çarpaz əlaqənin əhəmiyyəti aydın şəkildə göstərildi.

Bu təcrübələrdə, nəzarətlə və ya anti-PD-1 ilə müalicə edilən soyuq qaraciyər şişləri olan heç bir siçan şiş induksiyasından sonra səkkiz həftədən çox yaşamadı.

Bunun əksinə olaraq, EPO reseptorunu yarada bilməyən makrofaqları olan siçanların 40%-i eksperimentin dayandırıldığı zaman şiş induksiyasından sonra 18 həftə yaşadı. EPO reseptoru olmayan siçanlara anti-PD-1 müalicəsi verildikdə, bütün heyvanlar təcrübə müddətində yaşadılar.

“Bu, sadədir” dedi Engleman. “Əgər bu EPO siqnalını ya hormon səviyyələrini aşağı salmaqla, ya da makrofaqlardakı reseptorları bloklamaqla aradan qaldırsanız, siz təkcə şiş böyüməsində azalma əldə etmirsiniz, həm də anti-PD-1 müalicəsinə həssaslıqla yanaşı, şiş reqressiyası əldə edirsiniz.”

Engleman və onun həmkarları indi insan xərçənglərində EPO siqnalını hədəfləyən müalicələr hazırlayırlar. Qeyri-spesifik olaraq EPO zülalının hədəflənməsi anemiyaya səbəb ola bilər ki, Englemanın fikrincə, effektiv xərçəng müalicəsi üçün məqbul bir əvəz ola bilər. Alternativ bir yanaşma, xərçəngdə makrofaqların səthlərindəki EPO reseptorlarını selektiv şəkildə bloklamaqdır.

Engleman, “Mən bu tapıntıdan heyrətlənməyə davam edirəm” dedi. “Hər bir şiş eyni şəkildə cavab verməyəcək, lakin bu kəşfin güclü yeni xərçəng müalicələrinə səbəb olacağına çox optimistəm.”

Nyu-York Qan Mərkəzindən və dərman şirkəti ImmunEdge Inc.-dən olan tədqiqatçılar tədqiqata öz töhfələrini veriblər.

Chiu ImmunEdge Inc şirkətinin həmtəsisçisidir. Engleman ImmunEdge Inc şirkətinin təsisçisi, səhmdarı və idarə heyətinin üzvüdür. Chiu və Engleman “EPO reseptor agonistləri və antaqonistləri” adlı PCT/US2023/063997-nin Stanfordla əlaqəli ixtiraçılarıdır.

Ətraflı məlumat: David Kung-Chun Chiu və digərləri, Şişdən əldə edilən eritropoetin xərçəng toxunulmazlığında immunosupressiv keçid kimi çıxış edir, Elm (2025). DOI: 10.1126/science.adr3026 . www.science.org/doi/10.1126/science.adr3026

Jurnal məlumatı: Elm Stanford Universiteti Tibb Mərkəzi tərəfindən təmin edilmişdir