Osteoporoz və xroniki iltihablı artrit kimi sümükləri məhv edən xəstəliklər bütün dünyada milyonlarla insana təsir edir, ağrılara, sınıqlara və həyat keyfiyyətinin azalmasına səbəb olur. Bu şərtlər çox vaxt sümük toxumasını parçalamaqdan məsul olan osteoklastların – ixtisaslaşmış hüceyrələrin disregulyasiyasından qaynaqlanır.

about:blank

Bu gün bir çox perspektivli müalicələr osteoklast formalaşmasına nəzarət edən nüvə amili kappa B liqandının (RANKL)-RANK-şiş nekrozu faktoru reseptoru ilə əlaqəli faktor 6 (TRAF6) siqnal yolunun reseptor aktivatorunu hədəf alır.

RANKL proteini osteoklast prekursor hüceyrələrindəki RANK reseptoruna bağlandıqda, TRAF6 adlı adapter molekulu vasitəsilə siqnallar kaskadını işə salır və nəticədə yetkin osteoklastların əmələ gəlməsinə səbəb olur.

Effektiv olsa da, bu müalicələr potensial və ya spesifiklik baxımından ciddi məhdudiyyətlərlə gəlir. RANKL-RANK-TRAF6 siqnal yolu immun sisteminin funksiyası və süd vəzilərinin inkişafı da daxil olmaqla bir çox həyati vacib bioloji proseslərdə iştirak etdiyi üçün bu yolu geniş şəkildə maneə törədən dərmanlar müxtəlif yan təsirlərə səbəb ola bilər.

Üstəlik, əvvəllər RANK-TRAF6 qarşılıqlı təsirini hədəfləmək üçün hazırlanmış sintetik peptidlər məhdud effektivlik nümayiş etdirib, mənalı effekt əldə etmək üçün yüksək konsentrasiyalar tələb olunur. Bu məsələlər digər vacib hüceyrə proseslərini pozmadan osteoklastların inkişafını möhkəm şəkildə modullaşdıra bilən daha məqsədyönlü müdaxilələrə ehtiyacı vurğulayır.

Bu fonda Yaponiyanın Doşişa Universitetinin Molekulyar Həyat Elmləri Departamentindən professor Kiyotaka Nişikavanın rəhbərlik etdiyi tədqiqat qrupu sümükləri məhv edən xəstəliklərin müalicəsi üçün faydalı ola biləcək yeni birləşmə hazırlayıb.

Onların Communications Biology jurnalında dərc olunmuş tədqiqatı spesifik aşağı axın siqnallarını incə tənzimləməklə RANK və TRAF6 arasındakı qarşılıqlı əlaqəni tənzimləyən tetravalent peptidi təsvir edir. Tədqiqat Doşişa Universitetindən Dr.Masataka Anzai və köməkçi professor Miho Vatanabe-Takahaşi tərəfindən həmmüəllif edilmişdir.

Əvvəlcə komanda perspektivli tetravalent peptid strukturlarını müəyyən etmək üçün innovativ skrininq metodundan istifadə etdi. Bu, onları çoxvalentli qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə TRAF6 ilə birləşdirən WHD-tet-ə gətirib çıxardı. Daha sonra onlar bu peptidin hüceyrə keçirici formasını inkişaf etdirdilər, CR4-WHD-tet adlanır və bu, əvvəllər məlum olan birləşmələrdən əhəmiyyətli dərəcədə aşağı konsentrasiyalarda laboratoriya mədəniyyətlərində osteoklastların inkişafını effektiv şəkildə maneə törədir.

Bu kəşfi xüsusilə diqqətəlayiq edən, peptidin necə işləməsidir. Bütün aşağı axın siqnallarını tamamilə bloklamaq əvəzinə, xüsusi olaraq MKK3 adlı bir proteinin TRAF6-ya cəlb edilməsini maneə törədir. Bu, öz növbəsində, osteoklastların gec inkişaf mərhələsində kritik siqnal molekulu olan p38-MAPK-nın aktivləşməsinin qarşısını alır.

“Burada müəyyən etdiyimiz tetravalent peptid, adi dərmanlardan daha az yan təsiri olan osteoklastla əlaqəli xəstəliklər üçün potensial olaraq yeni bir terapevtik agent növüdür” deyə Prof.Nişikava izah edir.

Siçanlarda sınaqdan keçirildikdə, CR4-WHD-tet RANKL-in səbəb olduğu sümük xəstəliyi modelində sümük itkisinin qarşısını effektiv şəkildə aldı. Xüsusilə, peptid, asidik amin turşusu tərkibinə görə sümük toxumasında toplanır və müalicəvi potensialını artırır. Bundan əlavə, o, osteoblastların funksiyasını pozmadı – yeni sümüklərin qurulmasından məsul olan hüceyrələr – sümük formalaşmasına zərər vermədən sümük rezorbsiyasına yüksək hədəflənmiş təsir göstərdi.

Terapevtik potensialından əlavə, bu tədqiqat osteoklastogenez mexanizmlərinə dair mühüm yeni anlayışlar ortaya qoydu. Tədqiqat göstərdi ki, MKK3 xüsusilə p38-MAPK-nın nüvə lokalizasiyasına təsir edən osteoklastların differensasiyasının gec mərhələsində həlledici rol oynayır.

Bu tapıntı osteoklastların inkişafı zamanı siqnal yollarının müvəqqəti dinamikasını aydınlaşdırmağa kömək edir , fərqləndirmənin erkən və gec mərhələlərində fəaliyyət göstərən müxtəlif molekulyar mexanizmlərə işıq salır.

Bütövlükdə, bu iş digər bioloji sistemlərə arzuolunmaz təsirləri minimuma endirməklə yanaşı, sümük sıxlığını effektiv şəkildə saxlaya bilən müalicələrə ümid verən sümük dağıdıcı xəstəliklərin müalicəsində əhəmiyyətli irəliləyişi təmsil edir.

Prof.Nişikava qeyd edir: “Tədqiqatımızın xəstəliklərlə əlaqəli aşağı axın siqnallarını bloklamaqdansa, yeni strateji tənzimləmə konsepsiyası terapevtiklərin yeni növlərinin inkişafı üçün yol açır”.

Daha çox məlumat: Masataka Anzai və digərləri, RANK və TRAF6 arasındakı çoxvalentli qarşılıqlı əlaqəni tənzimləyən çoxluqlu peptid, incə tənzimləmə siqnalları ilə osteoklastogenezi maneə törədir, Communications Biology (2025). DOI: 10.1038/s42003-025-08047-2

Jurnal məlumatı: Communications Biology Doshisha Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir