Dünyanın hər yerində onlarla laboratoriya inkişaf, məhsuldarlıq və müalicə üsullarını öyrənmək üçün insan embrionlarının modellərini yetişdirməyə çalışır. Onlar kəşf edilməmiş etik əraziyə daxil olurlar.
Jun Wu mikroskopu altında hər birinin eni 1 millimetrdən az olan bir neçə kiçik kürə görə bildi. Onlar insan embrionlarına bənzəyirdilər: boşluqla əhatə olunmuş qaranlıq hüceyrələr toplusu, sonra isə başqa bir hüceyrə halqası.

Lakin Dallasdakı Texas Cənub-Qərb Tibb Mərkəzindən kök hüceyrə bioloqu olan Vu bilirdi ki, bu sferalar göründüyü kimi deyil. Onlar laboratoriyada yetişdirilmiş embrion modelləri idi və mükəmməl replikalardan uzaq idilər.

Bütün hüceyrə qrupları yox idi və aid olmayan digərləri orada idi. Və Wu bilirdi ki, nəhayət, modellər qəfil və xaotik şəkildə məhv olacaqlar.

Embrion modelləri evlər olsaydı, fasadın arxasında qeyri-bərabər döşəmələr, təhrif edən güzgülər və şkaflarında xəyallar olardı. Buna baxmayaraq, onlarla laboratoriya insan embrionunun ən yaxşı bənzərini yetişdirmək üçün yarışır .

Onları hazırlayan qrupların sayı qədər modellər var, hər biri konsepsiyadan sonrakı ilk həftələrdə yeni biologiyanın açılması ümidi ilə embrionun inkişafının bir qədər fərqli aspektlərini təkrarlayır.Nə üçün tədqiqatçılar insan embrion modellərindən ehtiyatla istifadə etməlidirlər?

Avstriya Elmlər Akademiyasının Vyanadakı Molekulyar Biotexnologiya İnstitutunun inkişaf bioloqu Nikolas Rivron deyir ki, bu yüksək səviyyəli, yüksək dramatik dövr “sirrlə örtülmüşdür”. Ana bətnində bu embrionlar ultrasəs vasitəsilə müşahidə oluna bilməyəcək qədər kiçikdir. Laboratoriyada, konsepsiyadan 14 gün sonra bədəndən kənarda real embrionları öyrənmək üçün texniki, etik və çox vaxt qanuni məhdudiyyətlər var.

Embrion modellərindən əldə edilən məlumatlar təbii embrionların təxminən üçdə birinin niyə ilk həftələrini keçirmədiyini izah etməyə kömək edə bilər. Bu, sonsuzluğun aradan qaldırılmasına, in vitro gübrələmənin müvəffəqiyyət dərəcəsini yaxşılaşdırmağa və hətta inkişafın erkən mərhələsində ortaya çıxan xəstəliklərin qarşısını almağa kömək edə bilər. Modellər həmçinin embrionlar üçün dərmanların təhlükəsizliyini yoxlamaq üçün istifadə edilə bilər.

Lakin modellər getdikcə mürəkkəbləşdikcə və ilk ürək döyüntüsü kimi simvolik mərhələlərə çatdıqca çətin etik suallar doğurur . Etika mütəxəssisləri, tənzimləyicilər və hüquq mütəxəssisləri tədqiqatların sürətinə uyğun gəlmək üçün səy göstərirlər.

Bu vaxt, sahə enerji ilə doludur. Fevral ayında tədqiqatçılar tamamilə embrion modellərinə həsr olunmuş dünyanın ilk elmi toplantısını təşkil etdilər . Və bir neçə elm adamı terapevtik molekulları inkişaf etdirmək, dərmanları sınaqdan keçirmək və məhsuldarlıq müalicələrini təkmilləşdirmək üçün modellərdən istifadə etmək üçün spin-off şirkətləri yaratdı. Massaçusets ştatının Kembricdəki MIT və Harvard Geniş İnstitutunun bioetika üzrə məsləhətçisi İnsoo Hyun deyir ki, embrion modelləri “hazırda demək olar ki, ən aktual mövzudur”.

Epik şou

Yumurta və spermanın görüşü sürətli və dəqiq xoreoqrafik hüceyrə bölünməsi və diferensiallaşma prosesini tetikler. İlk həftədə təxminən 100 hüceyrə blastosist kimi tanınan içi boş bir dairə meydana gətirir. Bu, nəticədə embriona, dəstəkləyici sarı kisəsinə və plasentaya çevrilən üç fərqli qrupdan ibarətdir.

Sonra embrion özünü uşaqlıq yoluna yerləşdirir. Təxminən iki həftədən etibarən embrionlar qastrulyasiya kimi tanınan bir prosesdən keçir, bu prosesdə hüceyrələr üç hüceyrə tipindən birinə çevrilir və təbəqələr şəklində təşkil edilir. Bu təbəqələr orqanogenez kimi tanınan bir prosesdə ağciyərlərə, bağırsaqlara, əzələlərə və digər orqanlara daha çox fərqlənir.

Londondakı Francis Crick İnstitutunun inkişaf bioloqu Naomi Moris deyir: “Rüşeym heç vaxt statik deyil”. “Bu böyük dramatik dəyişikliklərə məruz qalır.”

Tədqiqatçılar bu epik şounu bir qabda canlandırmağa çalışıblar. Bu səylər – tez-tez siçanlarda və sonra insanlarda aparılır – adətən prosesin anlıq görüntülərini çəkdi.

2014-cü ildə tədqiqatçılar insan embrionunun kök hüceyrələrini üç fərqli halqaya – embrion və plasentanı əmələ gətirən hüceyrələrin prekursorlarına ^{birləşdirdilər} . Sonrakı modellərdə amniotik boşluqlar və yumurta sarısı kisələri var idi, bəziləri isə 3D idi. 2020-ci ilə qədər bəzi tədqiqatçılar embrionun boruya bənzər bir quruluşa uzandığı qastrulyasiya ² aspektini təkrarladılar .

Wu deyir ki, ilkin tədqiqatların bir çoxu bugünkü standartlara görə bütöv bir embrionun modeli sayılmayacaq.

Tam model

Böyük bir mərhələ 2021-ci ildə, Wu-nun ^3-cü qrupu və başqa bir komanda ^4- ün insan blastokistinə bənzəyən modelləri nəşr etdikdə (“Model inkişafı”na baxın) – adətən, in vitro gübrələmə zamanı embrionların uterusa köçürüldüyü mərhələ oldu .

Blastoidlər adlanan bu modellər, embrionu əmələ gətirən və onu dəstəkləyəcək hüceyrələrdən ibarətdir, ekstra-embrion hüceyrələr adlanır və onları insan embrionunun ilk “tam” və ya “inteqrasiya edilmiş” modelləri edir.

Böyük Britaniyanın Kembric şəhərindəki MRC Molekulyar Biologiya Laboratoriyasının kök hüceyrə və inkişaf bioloqu Marta Şahbazi deyir: “Onlar mükəmməl deyillər. Ancaq “onlar olduqca yaxşıdırlar”.

Bəzi qruplar embrion inkişafı üçün lazım olan hər bir hüceyrə növünə çevrilmə qabiliyyətinə malik hüceyrələrdən istifadə edərək inkişafın daha əvvəlki mərhələlərini tutmağa çalışdılar (əksər modellər daha məhdud qabiliyyətlərə malik hüceyrələrdən istifadə edir).

2022-ci ildə Çinin Shenzhen şəhərində BGI Cell biotexnologiya şirkətinin kök hüceyrə bioloqu Miguel Esteban və onun həmkarları adətən mayalanmadan üç gün sonra əmələ gələn səkkiz hüceyrəli embriona bənzəyən bir model hazırladılar ⁵ . Və bu iyun ayında Pekindəki Pekin Universitetində kök hüceyrə bioloqu Du Penq, kimyəvi maddələrə qarışmağa ehtiyac qalmadan, nəticədə blastoidlər meydana gətirən oxşar blastomer təqlidləri etdi ⁶ .

Qaydaların yazılması

İlk embrion modelləri ortaya çıxandan bəri etika mütəxəssisləri ortaya çıxardıqları dilemmaları həll etməyə çalışırlar. Kök Hüceyrə Tədqiqatları üzrə Beynəlxalq Cəmiyyət (ISSCR) 2021-ci ildə təlimatlar hazırlayıb ; bir çox ölkələr öz təlimatlarını və qanunlarını nəzərdən keçirirlər.

Avstraliyanın qaydaları dünyanın ən sərt qaydalarıdır. 2020-ci ildə Melburndakı Monaş Universitetində və Adelaide Universitetində yerləşən bir qrupa rəhbərlik edən biokimyaçı Jose Polo, Avstraliyanın embrion tədqiqatlarına nəzarət edən tənzimləyici orqanı olan Milli Sağlamlıq və Tibbi Tədqiqat Şurasına blastoidlər hazırladığını bildirdi və ondan blastoidlər hazırlaması xahiş olundu. iş gözləmədədir.

Tənzimləyici, embrionları təxminən iki həftə ərzində ibtidai zolaq adlanan strukturun göründüyü mərhələyə qədər inkişaf etmək potensialına malik bioloji varlıqlar kimi təyin edən mövcud qanunlara əsasən blastoidlərin embrion hesab edilmə meyarlarına cavab verib-vermədiyini qiymətləndirmək istədi. müəssisə bədən planına malik olmağa doğru irəliləyir.Embrion nədir? Alimlər deyirlər ki, tərif dəyişdirilməlidir

Təxminən beş aydan sonra cavab geri gəldi: onlar bunu etdilər, agentliyin dediyinə görə, nəzəri potensiallarına görə primitiv bir zolaq inkişaf etdirdilər. Nəticədə, real embrionlar üzərində aparılan tədqiqatlara tətbiq edilən eyni məhdudiyyətlər blastoidlərə də şamil olunacaq.

Polo deyir ki, bu, dağıdıcı uğursuzluq idi. Onun komandası, qastrulyasiya və orqanogenezin sonrakı mərhələlərini öyrənmək üçün qrupa blastoidlərin böyüməsinə mane olan xüsusi embrion lisenziyası almalı idi. “Düşünürəm ki, onlar səhv ediblər” deyə agentliyin qərarı ilə bağlı Polo deyir. Qaydalar həmçinin hazırlana bilən blastoidlərin sayını məhdudlaşdırır və onlarda istifadə edilmək üçün donor hüceyrələrdən daha ciddi razılıq tələb edir.

Hər bir ölkə öz kursunu müəyyənləşdirir. Bəzi ziddiyyətli məqamlar, ölkələrin embrionu necə təyin etməsi, bu tərifin embrion modellərinə şamil edilib-edilməməsi və qaydaların araşdırmaya nə dərəcədə icazə verməsidir. Melburndakı Murdoch Uşaq Tədqiqat İnstitutunun inkişaf bioloqu və bioetikası Meqan Munsi deyir ki, tənzimləyicilər embrion modelləri haqqında düşünərkən çox vaxt real insan embrionları üzərində tədqiqat üçün nəzərdə tutulmuş qayda və normaları rəhbər tuturlar.

İspaniyanın Barselona şəhərindəki Pompeu Fabra Universitetinin inkişaf bioloqu Alfonso Martinez Arias deyir ki, bu müzakirələr çox vaxt reproduktiv sağlamlıq, abort, qadın hüquqları və regenerativ tibb kimi digər sahələrdə aktuallıq taparaq tədqiqat dünyasını aşır. İyul ayında Almaniyanın Hamburq şəhərində keçirilən ISSCR-nin illik toplantısında həmyaşıdları ilə dolu bir otağa dedi: “Bizim əks-səda kameramız çox böyükdür”.

Embrion modelləri real strukturlardan bir çox cəhətdən fərqləndiyinə görə, əksər ölkələr bu ikisinə fərqli yanaşır. Məsələn, İspaniyada embrionun tərifi embrion modellərini istisna edən mayalanmaya əsaslanır, Hollandiyanın Leiden Universiteti Tibb Mərkəzinin bioetikası Nienke de Graeff deyir.

Bəzi təriflər embrionun formalaşma və ya başqa bir şeyə çevrilmə potensialına diqqət yetirir. ISSCR bildirib ki, potensiallarına əsaslanaraq, embrion modelləri embrion sayıla bilməz və əksər ölkələr oxşar fikirdədir.

Bəziləri embrion modelinin bəzi növlərini əhatə etmək üçün real embrionlarla bağlı qaydalara yenidən baxılmasını təklif etdilər. Nienke deyir ki, Hollandiyada elmi məsləhət orqanı, real embrion baxımından 28 günə ekvivalentdən kənarda modellərin böyüməsini qadağan etməyi təklif etdi. Fransa da eyni limiti nəzərdən keçirir. Birləşmiş Krallıqdakı tədqiqatçılar iyul ayında bir az fərqli bir şey etdilər: onlar embrion modelləri üçün onların nə qədər müddətə yetişdirilə biləcəyinə dair sabit məhdudiyyətlər qoymayan könüllü təlimatlar dərc etdilər . Təlimatlar nəticədə məcburi qanunvericiliyin qəbuluna gətirib çıxara bilər – bir neçə onilliklər əvvəl embrion tədqiqatı ətrafında bənzər könüllü Böyük Britaniya təlimatlarında olduğu kimi.

Böyük Britaniya təlimatları və 2021 ISSCR təlimatları insan embrion modellərinin uterusa köçürülməsini qadağan edir və İsveç və Yaponiya da daxil olmaqla bir sıra digər ölkələr oxşar məhdudiyyətlər tətbiq etməyi düşünür.

Elm sürətlənir

Bu arada elm elə bir sürətlə irəliləyir ki, tənzimləyicilərin ayaqlaşa biləcəkləri çox şey var. 2024-cü ilin iyun ayında ISSCR elmin vəziyyətini qiymətləndirmək və 2021-ci ildən bəri nəşr olunan modellər işığında əvvəlki təlimatları nəzərdən keçirmək üçün işçi qrupu yaratdığını elan etdi.

2023-cü ildə təxminən yarım çox komanda implantasiyadan dərhal sonra embrionların inkişafını əks etdirən modelləri təsvir etdi. Xüsusilə iki model mediada geniş işıqlandırıldı – biri Pasadenadakı Kaliforniya Texnologiya İnstitutunun inkişaf bioloqu Magdalena Zernicka-Goetz tərəfindən və biri Rehovotdakı Weizmann Elm İnstitutunda kök hüceyrə bioloqu Jacob Hanna tərəfindən. İsrail. Onlar tam post-implantasiya modelləri kimi təsvir edilmişdilər, lakin bu başlıq qızğın müzakirələrə səbəb olmuşdur.

“Bunlar tam modellər deyil” deyir Rivron. Zernicka-Goetz-in ^7-ci qrupunda embrion üçün qidalanma təmin edən trofoblastlar kimi davranan hüceyrələr yoxdur və Hannanın ^8-də trofoblasta bənzər bir təbəqə olsa da, tədqiqatçılar deyirlər ki, o, real şey kimi təşkil olunmur. .

Ann Arbordakı Miçiqan Universitetində biomühəndis olan Jianping Fu deyir: “Bu, demək olar ki, bir gözəllik yarışmasına bənzəyir – “modeli” daha yaxşı görünürdü”. “Çox həyəcan var, amma eyni zamanda, hazırda sahədə bir az şırınga da var.”

Bəzi tədqiqatçılar tam modeli təqib etməyin dəyərini şübhə altına alırlar. Hyun deyir ki, bu, “olduqca zərif tarazlıq hərəkətidir”. Tədqiqatçılar modellərin bir embriona bənzəyəcək qədər yaxından bənzəməsini istəyirlər ki, onlar insan inkişafı ilə bağlı real fikir təmin etsinlər, lakin o qədər də yaxından deyil ki, ikisi arasında fərqi ayıra bilsinlər və buna görə də işlərinə məhdudiyyətlər qoya bilər. “Siz yıxılmadan mümkün qədər kənara yaxın konki sürmək istəyirsiniz” deyir.

Bəzi tədqiqatçılar öz embrion modellərinə qəsdən dəyişikliklər etməklə bu etik dilemmadan qaçmağa çalışırlar ki, bu modelin orqanizmlə nəticələnməsini qeyri-mümkün edir. Məsələn, Hanna beyin və ürəyin inkişafında iştirak edən genlərin təsirsiz hala salındığı modellər üzərində işləməyə başlayıb. O, icmasında xristian və yəhudi liderləri ilə müzakirələrdən belə nəticəyə gəlib ki, beyin və ya ürək toxuması olmayan embrion modeli insan forması sayılmayacaq.

^{Fu 9-cu} modeli təsvir etdi ki, onun sözlərinə görə, etik yüklərin bir hissəsini yüngülləşdirir, çünki o, qastrulyasiyaya çatsa da, ilk növbədə primitiv zolaq yaratmadan oraya çatır.

Tədqiqatçılar deyirlər ki, bu cür modellər dərkedici və faydalı ola bilər. Keçən ilin dekabrında ilk dəfə nəşr olunan biri, həqiqi embrionların bəzi aspektlərini ¹⁰ , eləcə də klinika üçün birbaşa təsirlərini nə qədər yaxşı əks etdirdiyinə görə həyəcan yaratdı. Pensilvaniya ştatının Pittsburq Universitetində kök hüceyrə biomühəndisi Mo Ebrahimxani və onun həmkarları bir qabda 3D modellər yetişdirən zaman kiçik qan adalarının göründüyünü gördülər. Bu adalar qan hüceyrələrinin, o cümlədən makrofaqlar kimi tanınan immun hüceyrələri, trombosit istehsal edən hüceyrələr və hemoglobin ehtiva edən hüceyrələr də daxil olmaqla, ilk sələflərini saxlayırdı. İbrahimxaninin nəşr olunmamış işində tapdığı kimi, bu modellər xərçəng və ya genetik xəstəlikləri olan insanlarda transplantasiya üçün faydalı ola biləcək böyük miqdarda qan kök hüceyrələri istehsal etmək üçün istifadə edilə bilər.

Orqan istehsalı

Təxminən üç həftədə embrion bir aydan çox davam edən mühüm orqan inkişaf prosesinə başlayır. Bir neçə komanda bu orqanogenezin aspektləri ilə məşğul olub, yalnız embrionun hissələrinə bənzəyən modelləri böyüdür – bu, bütün strukturu modelləşdirməkdən daha az etik məhdudiyyətlərə malikdir.

Belə modellərdən biri ¹¹ bədənin fəqərələri meydana gətirən somitlər kimi tanınan təkrarlanan seqmentləri əmələ gətirdiyi ritmik prosesi təkrarlayır. Və bu ilin əvvəlində ¹² , Fu komandası bəzi neyronların prekursorları da daxil olmaqla, hüceyrələrin xəzinəsi ilə tamamlanan mərkəzi sinir sisteminin əcdadı olan sinir borusunun modelini təsvir etdi.

Amma hətta bu modellər də mübahisəsiz deyil; Hyun deyir ki, tərkibində sinir hüceyrələri olanlar həssaslığın yaranması ilə bağlı etik suallar doğurur.Laboratoriyada yetişdirilən insan embrionlarını nə gözləyir?

Embriona bənzər modellər üçün növbəti sərhəd onları bətninə daha çox bənzəyən mühitlərdə yerləşdirmək və embrionların onun daxili təbəqəsi ilə necə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu öyrənməkdir. Tədqiqatçılar uşaqlığın selikli qişasını təşkil edən hüceyrələrə yerləşdirilən blastoidlərin içəri girib düzgün birləşə bildiyini göstərdilər. Bu ana toxuması ilə birlikdə embrion modellərinin yetişdirilməsi modellərin təbii embrionlar kimi inkişafına kömək edə bilər.

Bəzi elm adamları insan olmayan primatlar da daxil olmaqla, digər heyvanların hüceyrələrindən istifadə edərək daha da irəli gediblər. Məsələn, Şanxaydakı Çin Elmlər Akademiyasının Neyrologiya İnstitutunun inkişaf bioloqu Liu Zhen nəşr olunmamış işində erkən orqanogenezə çatmaq üçün kifayət qədər uzun müddət bir qabda meymun blastoidlərini yetişdirdi.

2023-cü ildə Liu blastoidləri səkkiz meymuna köçürdü, onlardan üçü hamiləliyin erkən dövründə müşahidə olunan hormon artımını yaşadı ¹³ . Blastoidlər hamiləlik kisələri əmələ gətirdilər, lakin sonra inkişafı dayandırdılar . Öz növlərinə köçürülmüş inək və siçan blastoidləri də uzun müddət yaşaya bilmir.

Hal-hazırda insanlar istisna olmaqla, insan olmayan embrion modellərinin canlı heyvanlara köçürülməsini qadağan edən heç bir qayda yoxdur, lakin Hyun narahatdır ki, bu cür köçürmələr diri doğuşa səbəb olarsa, bu, tədqiqata qarşı əks reaksiyaya səbəb olacaq və zərərli nəticələrə səbəb olacaq. insan embrion modellərindən istifadə edilən tədqiqatlara təsiri. O deyir ki, meymundan insanlara intellektual sıçrayış etmək asandır. “Əslində olduqca böyük bir narahatlığa sahib olmaq üçün insan təcrübəsini etmək lazım deyil.”

Nə vaxt embrion olur?

Əksər tədqiqatçılar bugünkü insan embrion modellərinin heç bir yerdə reallığa yaxın olmadığı ilə razılaşırlar. Təlimatlar hazırlayan tədqiqatçılar üçün əsas problem “embrion modelinin nə vaxt embriona ekvivalent sayılacağını” müəyyən etməkdir”. ISSCR-nin embrion modelləri üzrə işçi qrupu.

Nəzərə alsaq ki, etik normalar, embrion modellərinin orqanizmin yaranmasına səbəb olub-olmadığını öyrənmək üçün uterusa köçürülməsini qadağan edir, tədqiqatçılar onların potensialının başqa testləri ilə çıxış edirlər. Bəzi qruplar embrion modellərini real embrionlarla daha yaxşı müqayisə etmək üçün alətlər hazırlayır, məsələn, hüceyrələrin RNT profillərinə baxaraq. Hanna deyir ki, hətta bu gen ifadəsi məşqləri də embriondakı hüceyrələrin mövqeləri kimi əsas məlumatları əldən verə bilər.

Stokholmdakı Karolinska İnstitutunun kök hüceyrə və inkişaf bioloqu Fredrik Lanner deyir ki, modellərin qiymətləndirilməsi və təkmilləşdirilməsi elm, eləcə də etika üçün vacibdir. Modellər yaxşı deyilsə, deməli faydalı deyillər, deyir. Bu, “pis modellərə vaxt itirməməyimiz üçün indi çox vacibdir”.

Sahə erkən embrional inkişaf haqqında real fikirlər təklif etməyə başladığı üçün bu standart parametr xüsusilə vacibdir. Moris deyir ki, artıq bəzi sürprizlər olub. Ən diqqətəlayiq cəhəti hüceyrələrin personajları dəyişmək qabiliyyəti – onların plastikliyi – və çox vaxt embriondan kənar toxumaların köməyi olmadan öz-özünü təşkil etmək qabiliyyətidir.

Bəzi modellər hətta yeni fenomenləri də ortaya qoyur. Tədqiqatçılar çoxdan bilirdilər ki, bəzi məməlilərdə yayda mayalanan embrionlar “qışlayır” və daha sonra inkişaf etməyə başlayırlar ki, balaları yazda doğulur. Nəşr olunmamış işində Rivron və onun həmkarları insan blastoidlərini bu dayandırılmış inkişaf vəziyyətinə gətirə bildilər.

Amma indiyə qədər, o deyir ki, embrion modelləri ictimai dəyərə malik elmi kəşflərə səbəb olmayıb və hansı modellərin tədqiqatçılara oraya çatmasına kömək edəcəyi bəlli deyil.

Vu deyir ki, “mənim modelim sizinkindən daha yaxşıdır” xətti ilə keçmişdə çoxlu mübahisələr, mübahisələr, xüsusən də dram olub. Reallıq budur ki, hər model qüsursuzdur, lakin hər biri faydalıdır, deyir. Sadəcə sualın nə olmasından asılıdır.

Təbiət 633 , 268-271 (2024)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02915-3

Yeniləmələr və Düzəlişlər

• Düzəliş 17 sentyabr 2024-cü il : Animasiya şəklinin əvvəlki versiyasında səhvən modelin 16 hüceyrəli embrionu təmsil etdiyi bildirilirdi.

İstinadlar

1. Warmflash, A., Sorre, B., Etoc, F., Siggia, ED & Brivanlou, AH Nature Methods 11 , 847–854 (2014).Məqalə PubMed Google Alim 
2. Moris, N. et al. Təbiət 582 , 410–415 (2020).Məqalə PubMed Google Alim 
3. Yu, L. və başqaları. Təbiət 591 , 620–626 (2021).Məqalə PubMed Google Alim 
4. Liu, X. və başqaları. Təbiət 591 , 627–632 (2021).Məqalə PubMed Google Alim 
5. Abdul Mazid, M. et al. Təbiət 605 , 315–324 (2022).Məqalə PubMed Google Alim 
6. Li, S. və başqaları. Hüceyrə 187 , 3284–3302 (2024).Məqalə PubMed Google Alim 
7. Weatherbee, BAT və başqaları. Təbiət 622 , 584–593 (2023).Məqalə PubMed Google Alim 
8. Oldak, B. et al. Təbiət 622 , 562–573 (2023).Məqalə PubMed Google Alim 
9. Sun, S. et al. bioRxiv https://doi.org/10.1101/2024.08.05.606556 (2024) ünvanında əvvəlcədən çap edin.
10. Hislop, J. et al. Təbiət 626 , 367–376 (2024).Məqalə PubMed Google Alim 
11. Miao, Y. et al. Təbiət 614 , 500–508 (2023).Məqalə PubMed Google Alim 
12. Xue, X. və başqaları. Təbiət 628 , 391–399 (2024).Məqalə PubMed Google Alim 
13. Li, J. et al. Hüceyrə Kök Hüceyrə 30 , 362–377 (2023).Məqalə PubMed Google Alim 

İstinadları yükləyin