Yeni araşdırma “Kristçörç mutasiyasının” qoruyucu mexanizmlərinə işıq salır.

Gladstone İnstitutunun tədqiqatçıları aşkar etdilər ki, “Kristçörç mutasiyası” kimi tanınan nadir genetik variant, Alzheimer xəstəliyinin ən çox yayılmış forması üçün ən yaxşı müəyyən edilmiş risk faktoru olan apolipoprotein E4-ün zərərli təsirlərini maneə törədə bilər.

Apolipoprotein E (APOE) geninin üç əsas variantı vasitəsilə Alzheimer xəstəliyi riskinə təsir göstərdiyi çoxdan məlumdur: E2 (aşağı risk), E3 (orta risk) və E4 (yüksək risk). Bu yaxınlarda, Alzheimer xəstəliyini inkişaf etdirməyən bir qadında, xəstəliyin çox nadir, lakin olduqca aqressiv formasına səbəb olan başqa bir geni miras almasına baxmayaraq, bu gendə bir genetik dəyişiklik, “Kristçörç mutasiyası” müəyyən edildi. Christchurch mutasiyasının Alzheimer xəstəliyindən qoruya biləcəyi ehtimalı.

Christchurch Mutasiyası üzrə Təməl Tədqiqat

İndi, Gladstone İnstitutunun tədqiqatçıları Christchurch mutasiyasının Alzheimer xəstəliyinin ən çox yayılmış forması üçün mühüm risk faktoru olan APOE4-ün zərərli təsirlərindən də qoruya biləcəyini araşdırdılar. Alimlər müəyyən ediblər ki, Christchurch mutasiyasının APOE4 geninə çevrilməsi Alzheimer xəstəliyinin modellərində APOE4-dən asılı protein tau yığılmasını, neyroinflamasiyanı və neyrodegenerasiyanı azaldır.

Maxine Nelson (solda) və Yadong Huang (sağda) daxil olmaqla Gladstone komandasının rəhbərlik etdiyi yeni tədqiqat “Christchurch mutasiyasının” qoruyucu mexanizmlərinə işıq salır. Kredit: Michael Short/Gladstone Institutes (2023)

Mutasiyanın mənşəyi və təsirinin açılması

2019-cu ildə tədqiqatçılar Kolumbiyanın Medellin yaxınlığında ailəsinin erkən başlanğıc Alzheimer xəstəliyinin taleyindən xilas olan qadın haqqında öyrəndilər. O və onun bir çox ailə üzvləri PSEN1 geninin erkən başlanğıc Alzheimerin nadir, lakin çox aqressiv formasına səbəb olan bir variantını daşıyırdılar. Bununla belə, o, başqa bir mutasiya – Christchurch mutasiyası kimi tanınan APOE genində kiçik bir dəyişiklik daşıdı. Eyni mutasiya onilliklər əvvəl Yeni Zelandiyanın Christchurch şəhərində bir ailədə müəyyən edilmişdi və xolesterol səviyyəsinə və ürək xəstəliklərinə təsir göstərdiyi göstərilmişdir.

“Bu qadının APOE Christchurch mutasiyası səbəbindən erkən başlayan Alzheimer xəstəliyindən qorunduğu güman edilirdi” dedi Huang, eyni zamanda Gladstone-da Translational Advancement Mərkəzinin direktoru və UC San Francisco-da nevrologiya və patoloji professoru. “Biz dərhal maraqlandıq ki, bu mutasiyanın həm də xəstəlik hallarının böyük əksəriyyətini təşkil edən gec başlayan Alzheimer xəstəliyinə qarşı qoruyucu ola bilərmi?”

Huang’ın laboratoriyası artıq APOE4-ün beyin hüceyrələrinə təsirini öyrənmişdi və öz APOE genləri insan APOE genləri ilə əvəz edilmiş və həmçinin yaşlanma ilə və Alzheimer xəstəliyində beyində toplanan insan tau zülalını istehsal edən siçanların ştammlarını inkişaf etdirmişdi. xəstəlik.

Huang laboratoriyasının keçmiş aspirantı və yeni məqalənin aparıcı müəllifi olan PhD Maxine Nelson və onun əməkdaşları Christchurch mutasiyasına sahib olmaq üçün siçanların bu suşlarını daha da inkişaf etdirdilər. Onlar həmçinin Alzheimer xəstəliyi olan bir xəstənin qan hüceyrələrindən əmələ gələn və daha sonra qabda yetkin neyronlara çevrilən insan tərəfindən törədilən pluripotent kök hüceyrələrində APOE4 genini dəyişdirmək üçün CRISPR gen redaktəsindən istifadə etdilər.

“Həm tədqiqat, həm də xəstələr üçün əhəmiyyətli təsirləri olan bir suala cavab vermək üçün bütün bu texnologiyaları bir araya gətirə bilmək heyrətamiz idi” deyir Nelson.

Mühafizə mexanizmlərinin müəyyən edilməsi

İnsan APOE4 və tau genlərini daşıyan, lakin Christchurch mutasiyası olmayan siçanlarda tədqiqatçılar Alzheimer xəstəliyinin gözlənilən bir çox əlamətlərini gördülər. Neyronlarda toplanan tau zülalı, beyində neyroiltihab səviyyəsi artdı və xəstəliklə əlaqəli mikroglia kimi tanınan immun hüceyrələr daha çox yayıldı.