Tibb tez-tez hər kəsə uyğun bir yanaşma tətbiq edir, lakin pozğunluğun əsas səbəbi fərqli ola bilər. Vanderbilt tədqiqatçıları müəyyən ediblər ki, uzun QT sindromu, nizamsız ürək döyüntüsünə səbəb olan ürək xəstəliyi olan insanlar üçün daha uyğunlaşdırılmış bir yanaşma faydalı ola bilər.

Tədqiqat PNAS -da dərc olunub . Vanderbilt Universitetinin biokimya professoru və əsas elmlər dekanının müavini Çarlz Sanders və Şimal-Qərb Universitetinin professoru və farmakologiya kafedrasının sədri Dr. Al George rəhbərlik edirdi.

Anadangəlmə LQTS ürəyin əzələ hüceyrələrində KCNQ1 kalium kanallarına təsir edən genetik mutasiyalar nəticəsində yaranır . Bu kanallar hər bir daralmadan sonra ürəyin elektrik fəaliyyətini sıfırlamağa kömək edən elektrik cərəyanları üçün yol kimi çıxış edir. LQTS olan xəstələr üçün bu proses uzanır və nizamsız ürək döyüntüsünə səbəb olur. Bu kalium kanallarının nasazlığına səbəb olan şeylərin qeyri-adekvat anlaşılması LQTS xəstələri üçün effektiv müalicə üsullarının yaradılmasını çətinləşdirir, xüsusən də KCNQ1-də 2500-dən çox mutasiyaların insanlarda sənədləşdirildiyini nəzərə alsaq, onların əksəriyyətinin patogenliyi aydın deyil.

Bu bilik boşluğunu aradan qaldırmaq üçün Sanders laboratoriyası Şimal-Qərb Universitetindəki Corc laboratoriyası ilə birlikdə 61 KCNQ1 gen variantını səciyyələndirərək onların LQTS-yə gətirib çıxara biləcəyini və necə ola biləcəyini müəyyənləşdirdi. Seçilmiş variantlar zülal ardıcıllığının tam span boyunca yerləşən amin turşusu dəyişikliklərini təmsil edirdi.

Tədqiqatçılar müxtəlif üsullardan istifadə edərək kanal variantlarını xarakterizə etdilər. Axın sitometriyasından istifadə edərək, hər bir variant tərəfindən kodlanan kalium kanalının hüceyrənin səthinə keçib-keçmədiyini qeyd etdilər – ürəyin daralmasında kritik bir addım. Onlar həmçinin kanalları qızdırmaqla onların nə qədər möhkəm olduğunu sınaqdan keçiriblər. Bəziləri vəhşi tipli kanal kimi istiliyə davamlı idi, digərləri isə daha az dayanıqlı idi; qeyri-sabit kanalların yanlış qatlanma ehtimalı daha yüksəkdir və hüceyrə səthinə uğurla daşınma ehtimalı daha azdır. Üçüncüsü, tədqiqatçılar kalium kanallarında elektrik cərəyanlarını ölçmək üçün elektrofiziologiya təcrübələrindən istifadə etdilər və bununla da hər bir variantın nə qədər yaxşı işlədiyini ölçdülər.

LQTS-in ənənəvi olaraq KCNQ1-də funksiya itkisi mutasiyalarından qaynaqlandığı düşünülsə də, birinci müəllif və Sanders laboratoriyası Ph.D. tərəfindən aparılan hərtərəfli sınaq. tələbə Kathryn Butcher (Brewer) sınaqdan keçirilmiş KCNQ1 variantlarının hamısının funksiya itkisini göstərən, lakin fərqli mexanizmlər vasitəsilə beş sinfə bölünə biləcəyini qeyd etdi.

Bəzi variantlar stabil idi və düzgün şəkildə satışa çıxarıldı, lakin kanal aktivliyi azaldı; transmembran gərginliyinin dəyişməsi ilə fərqli şəkildə tənzimlənmələri istisna olmaqla, bəziləri normal idi; başqalarının qeyri-sabit və pis insan alverinə məruz qaldıqları görüldü; və digərləri sabit idilər, lakin yenə də yanlış insan alverinə məruz qaldılar.

Qeyd edək ki, sınaqdan keçirilmiş variantların bir qrupu vəhşi tipə bənzər xüsusiyyətlər nümayiş etdirdi ki, bu da həmin mutasiyaların “yaxşı xasiyyətli” olduğunu və xəstəliyə səbəb olmadığını göstərir.

“Nəticələrimiz göstərir ki, əgər siz LQTS-dən əziyyət çəkirsinizsə və KCNQ1 variantını daşıdığınızı aşkar etsəniz, vəziyyətinizin əsasında müəyyən bir molekulyar mexanizmin dayandığını güman edə bilməzsiniz” dedi Sanders. “Əgər onlar hələ edilməmişdirsə, kimsə müəyyən bir xəstənin dəqiq xəstəlik mexanizmini qurmaq üçün lazımi təcrübələr etməlidir ki, bu da gələcəkdə onların müalicəsini təyin etməyə kömək edə bilər.”

Müəyyən bir zülal variantının patogen və ya xoşxassəli olduğunu təxmin etmək məqsədi daşıyan bir neçə xəstəliyin proqnozlaşdırılması alqoritmləri mövcuddur. Bu alqoritmlərin potensial olaraq klinisyenlərə müəyyən bir xəstənin KCNQ1 mutasiyasının hansı sinfə aid olduğunu və bu bilik vasitəsilə həmin xəstəni necə müalicə edəcəyini müəyyən etməyə kömək edə biləcəyini görmək üçün tədqiqatçılar səkkiz belə alqoritmi öz eksperimental məlumatlarına qarşı sınaqdan keçirdilər .

Ümumiyyətlə, alqoritmlər variantların düzgün qatlanmadığı xəstəlikləri uğurla proqnozlaşdırdılar, lakin onlar tez-tez elektrik siqnallarına dəyişdirilmiş cavab verən variantlarda xəstəliyi proqnozlaşdıra bilmirdilər. Stanford Universitetinin REVEL, 85% proqnoz dəqiqliyi ilə xəstəlik hallarını ən yaxşı proqnozlaşdırdı. AlphaFold2 ilə əlaqəli Google DeepMind aləti AlphaMissense ən yaxşı performans göstərən alqoritmlər arasında deyildi. Tədqiqatçılar ümid edirlər ki, gələcək iş bu proqnozlaşdırma alqoritmlərinin təkmilləşdirilməsinə yönəldiləcək.

Sandersin fikrincə, bu məqalə hər bir laboratoriyanın fərqli təcrübələr dəstinə cavabdeh olduğu böyük əməkdaşlıq nəticəsində əldə edilən “qollarınızı çırma və təcrübələr edin” səyinin nəticəsi idi. Xüsusilə, Hüceyrə və İnkişaf Biologiyası professoru Dylan Burnette və onun aspirantı Ceyms Hayes rəyçilər əlavə təcrübələr tələb etdikdə Sanders və George-a kömək etmək üçün hər şeyi atdılar və bu, məqalənin son qəbulunda mühüm rol oynadı.

“Corc laboratoriyasından olan Katrin və Karlos Vanoye işlərində çox səbirli və metodik idilər, baxmayaraq ki, digər laboratoriya üzvləri və James Hayes və Dylan Burnette tərəfindən vacib işlər tərəfindən dəstəklənirlər.” Sanders bildirib. “Belə bir layihəni başa çatdırmaq çox mətanət tələb edir. Mən onların hamısı ilə fəxr edirəm.”

Tədqiqat xəstənin genetik quruluşuna uyğunlaşdırılmış müalicələrə doğru bir addımdır.

“Bu iş artan fərdi tibb sahəsinin bir hissəsidir və tez-tez dəqiq tibb də adlandırılır” dedi Sanders. “Nəticələrimiz baxdığımız mutasiyaları daşıyan xəstələri müalicə edən həkimlər tərəfindən istifadə edilə bilər.”

Müəyyən bir variantı olan bir LQTS xəstəsi , məsələn, kalium kanalının fəaliyyətini gücləndirən dərman tələb edə bilər, digər LQTS xəstəsi isə tam əksini tələb edə bilər: onların həddindən artıq aktiv kalium kanallarını sakitləşdirən bir dərman.

“Nəticələrimiz tibb mərkəzindəki bir sıra laboratoriyalar, o cümlədən Dan Roden, Endryu Qleyzer, Cerod Denton, Brett Kronke və Byorn Knollmannın laboratoriyaları tərəfindən həyata keçirilən ion kanalına əsaslanan ürək xəstəliklərinin fərdiləşdirilmiş təbabətinə dair fantastik qabaqcıl işi tamamlayır” dedi Sanders.

“Bu laboratoriyalardan bəziləri indi çoxlu sayda kanal variantını təhlil etmək üçün dərin mutasiya skanından istifadə edir. Bizim işimiz sınaq üçün etalon məlumat dəsti təmin edə bilər və onların KCNQ1-də yüksək məhsuldarlıq testinin nəticələrini daha da işıqlandıra bilər.”

Daha çox məlumat: Kathryn R. Brewer et al, KCNQ1 variantlarının inteqrativ təhlili tip 1 uzun QT sindromunun patogenezinin molekulyar mexanizmlərini aşkar edir, Milli Elmlər Akademiyasının əsərləri (2025). DOI: 10.1073/pnas.2412971122

Jurnal məlumatı: Milli Elmlər Akademiyasının Materialları Vanderbilt Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir