Əsas Elmlər İnstitutu tərəfindən

redaktə edən: Gaby Clark , rəy verən: Robert Egan

 Redaktorların qeydləriNormal və şiş əmələ gətirən mədə epiteli arasında böyümə siqnalının tənzimlənməsindəki fərqlər. Müəllif: Molekulyar Xərçəng (2025). DOI: 10.1186/s12943-025-02543-z

Mədə (mədə) xərçəngi Koreya da daxil olmaqla Şərqi Asiyada ən çox yayılmış və ölümcül xərçəng növlərindən biri olaraq qalır. Lakin yüksək yayılmasına baxmayaraq, Qərb ölkələrində daha çox yayılmış kolorektal xərçəngdən daha az molekulyar diqqət cəlb etmişdir. Nəticədə, bu gün mədə xərçəngi biologiyasının bir çox modelləri hələ də kolorektal xərçəng tədqiqatlarından götürülmüş fərziyyələrə əsaslanır və xəstələrə tətbiq edildikdə çox vaxt məhdud uğurla nəticələnir.

Ən böyük cavabsız suallardan biri mədə xərçənginin inkişafının ilk mərhələləri ilə bağlı idi: erkən xərçəng hüceyrələri necə sağ qalır və böyüməli olduqları halda necə böyüyürlər?

Normal şəraitdə mədəni örtən hüceyrələr müstəqil şəkildə böyüyə bilməzlər. Onlar ətrafdakı toxumalardan – mikro mühit adlanan – gələn daimi siqnallara etibar edərək nə vaxt bölünməli, nə vaxt istirahət etməli və nə vaxt ölməli olduqlarını bildirirlər. Bu asılılığın itirilməsi xərçəngin əsas xüsusiyyətlərindən biridir. Lakin mədə xərçəngində tədqiqatçılar uzun müddətdir ki, bu keçidin necə baş verdiyini izah etməkdə çətinlik çəkirlər.

Bu problem, Təməl Elmlər İnstitutunun (İBS) Genom Mühəndisliyi Mərkəzində Dr. Lee Ji-Hyun, Dr. Koo Bon-Kyoung və Dr. Lee Heetakın rəhbərlik etdiyi birgə beynəlxalq tədqiqat qrupu tərəfindən, Prof. Cheong Jae-Ho və Prof. Kim Hyunki (Yonsei Universiteti Tibb Kolleci) və Prof. Daniel E. Stange (TU Drezden / Universitet Xəstəxanası Carl Gustav Carus) laboratoriyaları ilə əməkdaşlıq çərçivəsində həll edilmişdir.

Komanda, erkən mədə xərçəngi hüceyrələrinin özünü təmin etməsinə imkan verən əvvəllər məlum olmayan bir mexanizm müəyyən edib. Molecular Cancer jurnalında dərc olunan tapıntılar , mədə xərçənginin necə başladığını anlamaq üçün yeni bir çərçivə təqdim edir və müalicə üçün potensial yeni hədəflərə işarə edir.

WNT və MAPK siqnalizasiyasının rolu

Mədənin daxili astarlı təbəqəsi insan bədənindəki ən dinamik toxumalardan biridir. O, davamlı olaraq turşu, qida və mexaniki stressə məruz qalır və daim bərpa olunmalıdır. Bu tarazlığı qorumaq üçün mədə hüceyrələri böyüməni və bərpanı idarə edən sıx tənzimlənən molekulyar siqnallardan asılıdır.

Bu siqnallardan ən vaciblərindən biri WNT siqnalı adlanır. Sağlam toxumada WNT molekulları mədə hüceyrələrinin yalnız lazım olduqda sağ qalmasına və bölünməsinə imkan verən qonşu “niş” hüceyrələri tərəfindən təmin edilir. Bu xarici siqnallar olmadan mədə epitelial hüceyrələri sadəcə böyüyə bilməz.

Kolorektal xərçəngdə bu sistem məlum bir şəkildə pozulur. APC və ya CTNNB1 kimi genlərdəki mutasiyalar WNT yolunu daimi olaraq aktivləşdirir və xərçəng hüceyrələrinin kənar kömək olmadan nəzarətsiz böyüməsinə imkan verir. Təəccüblüdür ki, bu klassik mutasiyalar mədə xərçəngində nadirdir və tədqiqatçıları onilliklər boyu WNT siqnalının mədədə necə aktivləşdiyi barədə çaşqınlıq içində qoyur.

Yeni tədqiqat göstərir ki, mədə xərçəngi hüceyrələri bu problemi çox fərqli bir şəkildə həll edir. Erkən mədə xərçəngi hüceyrələri ətraf mühitdən gələn WNT siqnallarını gözləmək əvəzinə, siqnalları özləri istehsal etməyə başlayırlar. Əslində, onlar dinləməyi dayandırır və danışmağa başlayırlar.

Tədqiqatçılar MAPK siqnalizasiyası kimi tanınan başqa bir əsas yolun aktivləşməsinin bu keçidi tetiklediyini aşkar etdilər. MAPK, hüceyrələrin böyümə siqnallarına və stressə normal reaksiya verməsinə kömək edən bir siqnal sistemidir. Mədə xərçəngində , tez-tez xəstələrin təxminən üçdə birində rast gəlinən KRAS və ya HER2 kimi genlərdəki mutasiyalar tərəfindən aktivləşdirilir.

MAPK siqnalizasiyası aktiv olduqda, xərçəng hüceyrələri WNT7B adlı spesifik bir WNT molekulu istehsal etməyə başlayır. Bu molekulu ifraz etməklə hüceyrələr özünü təmin edən bir döngə yaradır: öz böyümə siqnallarını təmin edir, WNT siqnalını daxildə aktivləşdirir və normal toxuma dəstəyi olmadıqda belə çoxalmağa davam edirlər.

Doktor Li Ci-Hyun izah etdi ki, “Bu, bu hüceyrələrin davranışında fundamental bir dəyişiklikdir. Onlar çox erkən mərhələdə ətraf mühitdən asılı olmayaraq fəaliyyət göstərirlər.”

Tədqiqat, xərçəng biologiyasında ən vacib siqnal sistemlərindən ikisi olan MAPK və WNT yolları arasında gözlənilməz funksional əlaqəni ortaya qoyur və onların qarşılıqlı təsirinin mədədə erkən şiş böyüməsinə necə təsir etdiyini göstərir.

Orqanoidlərdə və xəstə nümunələrində validasiya

Ən əsası, komanda bu mexanizmin laboratoriya modellərinin artefaktı olmadığını nümayiş etdirdi.

Tapıntılar əvvəlcə genetik modifikasiya edilmiş siçan modelləri istifadə edilərək müəyyən edilmiş, lakin daha sonra mədə xərçəngi xəstələrindən əldə edilən orqanoidlərdə – birbaşa insan xərçəng toxumasından yetişdirilən üçölçülü mini-şişlərdə təsdiqlənmişdir. Bu orqanoidlər real şişlərin quruluşunu və davranışını çox təqlid edir və bu da onları heyvan tədqiqatları ilə insan xəstəlikləri arasında güclü bir körpü halına gətirir.

Bu resursu yaratmaq üçün tədqiqatçılar Yonsei Universiteti Tibb Kolleci və Karl Qustav Karus Drezden Universitet Xəstəxanası ilə uzunmüddətli yerli və beynəlxalq əməkdaşlıqlar apararaq müxtəlif xəstə qruplarından mədə xərçəngi nümunələri toplayıblar. Nəticələrin növlər və platformalar üzrə ardıcıllığı yeni müəyyən edilmiş mexanizmin insan mədə xərçəngi ilə birbaşa əlaqəli olduğunu təsdiqləyir.

Müalicə və tədqiqat üçün təsirləri

Uzun müddətdir davam edən bioloji suala cavab verməkdən əlavə, tapıntılar yeni terapevtik imkanlar açır. MAPK tərəfindən idarə olunan bu WNT öz-özünə aktivləşdirmə yolu ilə mədə xərçəngi hazırda effektiv hədəflənmiş müalicəyə malik deyil. Bu şişlərin öz böyüməsini necə davam etdirdiyini müəyyən etməklə, tədqiqat şişin başlanğıcını ən erkən mərhələlərində – xəstəlik irəliləməmişdən və ya davamlı hala gəlməmişdən əvvəl – bloklamaq üçün istifadə edilə bilən zəiflikləri vurğulayır.

Bu işə əsaslanaraq, tədqiqat qrupu hazırda normal mədə toxumasını qoruyarkən bu siqnal proqramını selektiv şəkildə pozmaq üçün strategiyaları fəal şəkildə araşdırır.

Daha geniş şəkildə desək, bu tədqiqat biotibbi tədqiqatlarda insanlarla əlaqəli eksperimental sistemlərə doğru artan bir dəyişikliyi əks etdirir. Yalnız heyvan modellərinin məhdudiyyətləri getdikcə daha aydınlaşdıqca, FDA kimi tənzimləyici orqanlar orqanoidlər də daxil olmaqla, xəstələrdən əldə edilən platformaların əhəmiyyətini vurğulayıblar.

Siçan genetikasından əldə edilən mexaniki anlayışları insan şişlərində birbaşa validasiya ilə birləşdirərək, bu iş qlobal tədqiqat prioritetləri ilə uyğunlaşdırılmış müasir translyasiya tədqiqat boru kəmərini nümunə göstərir.

Daha çox məlumat

Jaehun Lee və digərləri, Epitelial WNT sekresiyası inkişaf edən mədə xərçənginin qarşısının alınmasına səbəb olur, Molekulyar Xərçəng (2025). DOI: 10.1186/s12943-025-02543-z

Jurnal məlumatı: Molekulyar Xərçəng 

Əsas tibbi anlayışlar

Mədə Karsinoması Wnt Siqnal YoluTəməl Elmlər İnstitutu tərəfindən təmin edilir