St Jude Uşaq Araşdırma Xəstəxanası tərəfindən

Andrew Zinin tərəfindən redaktə edilmişdir

 Redaktorların qeydləriBu həftə Nature Communications-da dərc edilmiş, müvafiq müəllif John Schuetz, Ph.D., (solda) və birinci müəlliflər Sabina Ranjit, Ph.D. (mərkəzdə) və Jingwen Zhu, Ph.D., St. Jude Əczaçılıq və Əczaçılıq Elmləri Departamenti, tsiklik AMP siqnalını tənzimləməyə kömək etmək üçün yerində bir ABC daşıyıcısını saxlayan “qonşuluq” zülalını aşkar etdi. Kredit: St. Jude Uşaq Araşdırma Xəstəxanası

Bir hüceyrə xaricdən bir mesaj aldıqda, bu mesajı ötürmək üçün siklik AMP (cAMP) adlı bir molekul yaradır. Siqnalın yolları təsadüfən işə salmadan düzgün effektora çatmasını təmin etmək üçün cAMP səviyyələri onların mənşə nöqtəsi ətrafında və lazımi səviyyədə saxlanılmalıdır. ABCC4, cAMP-ni hüceyrələrdən daşıyan və eyni zamanda dərman müqavimətinə töhfə verən bir protein, bu yerli nəzarətdə kömək edir. Bununla belə, ABCC4-ün bu funksiyaları yerinə yetirmək üçün doğru yerdə necə saxlandığı aydın deyildi.

St. Jude Uşaq Tədqiqat Xəstəxanasının alimləri cAMP səviyyələrinin qlobal yüksəlməsinin plazma membranında ABCC4 lokalizasiyasını təşviq etdiyini və daşıyıcını yerində bağlayan bir protein “qonşuluğu” meydana gətirərək ABCC4-ü sabitləşdirdiyini aşkar etdi. Onlar bu protein qonşuluğuna əsas töhfə verən SCRIB-ni müəyyən etdilər və məlum ABCC4 inhibitorunun SCRIB və ABCC4 arasındakı qarşılıqlı əlaqəni pozaraq şəbəkəni pozduğunu aşkar etdilər. Bu nəticələr əvvəllər qiymətləndirilməmiş zülal şəbəkəsini açır və bu mühüm daşıyıcı sinfinin necə tənzimlənə biləcəyinə yeni işıq saçır.

Tapıntılar bu həftə Nature Communications jurnalında dərc olunub .

Hüceyrə xaricindən siqnal qəbul edildikdə, cAMP bu siqnalı hüceyrə membranından gözləyən effektor zülalına, məsələn, protein kinaz A kimi ötürür. Siqnalın olması lazım olduğu yerdə qalmasını təmin etmək və geniş yayılmış təsirlərdən qaçmaq üçün ABCC4 daşıyıcısı siqnalın olduğu yerə hərəkət edir və cAMP-ni hüceyrədən çıxarır. Bununla belə, bunun üçün daşıyıcının hüceyrə membranında sabitləşməsi lazımdır, lakin tədqiqatçılar bunun necə baş verdiyini dəqiq bilmirdilər.

Müxbir müəllif John Schuetz, Ph.D., St. Jude Departamenti Əczaçılıq və Əczaçılıq Elmləri və onun komandası ABCC4 sabitləşməsini araşdırdı. “Biz ABCC4-ü Ceefourin-2 inhibitoru ilə tədqiq etdik və qəribə bir şey gördük: zülalın fəaliyyətini tamamilə maneə törətməli olan konsentrasiyalarda heç bir nümayiş etdirilə bilən sabitləşməni görə bilmədik” dedi Schuetz. “Beləliklə, bunun həqiqətən zülallar şəbəkəsinə təsir edib-etmədiyini merak etdik və həm yaxın, həm də uzaq qarşılıqlı əlaqələri araşdırdıq.”

Qonşuluq ABCC4-ü yerində kilidləyir

Onlar tapdılar ki, ABCC4 və onun qonşuları arasında PDZ motivləri adlanan zülal bölmələri vasitəsilə qarşılıqlı əlaqə daşıyıcını yerində saxlayır. PDZ motivləri digər PDZ domenini ehtiva edən zülalları tapır və yapışqan lent kimi fəaliyyət göstərir. Bu qarşılıqlı əlaqə ABCC4-ün hüceyrə membranında hərəkətini məhdudlaşdırır, onu yerində bağlayır ki, düzgün işləməsi üçün cAMP səviyyələrini saxlaya bilsin. PDZ motivinin itirilməsi ABCC4 zülal qarşılıqlı təsirini pozdu və PDZ-dən asılı şəbəkəni pozaraq cAMP nəqlinə təsir etdi. Onlar daha sonra məlum ABCC4 inhibitorunun ABCC4-ün ən əhəmiyyətli şəbəkə üzvü olan SCRIB ilə qarşılıqlı əlaqəsini pozduğunu, ABCC4-ün yayılmasına səbəb olduğunu, beləliklə də hüceyrə boyunca cAMP siqnal effektini sulandırdığını aşkar etdilər.

Bu nəticələr təkcə zülalın aktiv sahəsini deyil, həm də onun ətrafındakı membran qonşuluğunu hədəf alaraq həyati əhəmiyyət daşıyan ABC daşıyıcısını tənzimləmək üçün yeni marşrut təklif edir . Bu şəbəkələri hədəfə almaq qabiliyyəti cAMP siqnalının və ABC daşıyıcılarının modifikasiyası üçün yeni terapevtik fürsət açır.

“Biz digər məlum inhibitorlardan istifadə etmək istərdik ki, onların oxşar mexanizmlə hərəkət edib-etmədiyini görmək istərdik. Bu iş SCRIB-nin ən vacib olduğunu nəzərdə tutur, lakin başqaları da ola bilər” deyə Schuetz deyir. “Bu, bir çox nəqliyyat zülalının təcrid olunmadığını göstərir – onlar bir şəbəkəyə qoşulurlar.”

Tədqiqatın ilk müəllifləri Jingwen Zhu və Sabina Ranjit, St. Jude-dir. Tədqiqatın digər müəllifləri Anjaparavanda Naren, Cedars-Sinai Tibb Mərkəzi; və Tomoka Gose, Amanda Nourse, Vishwajeeth Pagala, Zuo-Fei Yuan, John Lynch, Yao Wang, Aaron Pitre, Rebecca Crawford, Junmin Peng və Juwina Wijaya, St. Jude.

Daha çox məlumat: Jingwen Zhu et al, Protein Kinase A və ABCC4 protein şəbəkəsinin montajı, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-66877-4

Jurnal məlumatı: Nature Communications 

St. Jude Uşaq Araşdırma Xəstəxanası tərəfindən təmin edilmişdir