Hüceyrə mexanizmlərinin mürəkkəb xoreoqrafiyasını açaraq, Miçiqan Dövlət Universitetinin tədqiqatçıları növbəti nəsil dərman hədəflərini və xərçəng müalicələrini müəyyən etməyə kömək edirlər.

Jian Hu və Kennie Merz-in rəhbərlik etdiyi MSU komandası hüceyrə funksiyaları üçün vacib olsa da, döş, yumurtalıq və mədəaltı vəzi xərçəngi kimi bir sıra xəstəliklərlə əlaqəli olan zülallar ailəsi haqqında yeni anlayışlar açıqladı.

Zrt-/Irt-bənzər zülallar və ya qısaca ZIP-lər adlanan hüceyrə membranlarında olan bu dinamik zülalları başa düşmək qabaqcıl dərman müalicəsinin axtarışına və xəstələrin sağlamlığının yaxşılaşdırılmasına kömək edəcəkdir.

Biokimya və Molekulyar Biologiya və Kimya kafedrasının professoru Hu, “Ümid bu proteinə qarşı bir inhibitor hazırlamaqdır” dedi.

Təcrübəli alpinistlər kimi çətin ərazilərdə gəzintiyə çıxanları aparan Ziplər sink, dəmir və manqan kimi metalları hüceyrələrə aparır. Bu metalların balansı sağlamlığımız üçün çox vacibdir, lakin ZIP-lərdəki mutasiyalar nəticədə bir sıra ciddi sağlamlıq problemlərinə səbəb ola bilər.

Struktur biologiya , biokimya və qabaqcıl hesablama simulyasiyalarından istifadə edərək , Merz və Hu Bordetella bronchiseptica (BbZIP) bakteriyasında tapılan ZIP zülalının metal ionlarının nəzərdə tutulan yerə çatması üçün yerinə yetirməli olduğu mürəkkəb rəqsi açdılar.

Bu mühüm metal daşıyıcılarının molekulyar mexanizmlərinə dair yeni araşdırma Nature Communications jurnalında dərc olunub .

“Bu, bu zülal ailəsinin hələ də ən əhatəli anlayışıdır” dedi Hu əlavə etdi.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=188&slotname=8188791252&adk=1687169288&adf=4054963813&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1742297451&rafmt=11&format=750×188&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-03-micro-metal-movers-biochemists-closer.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTM0LjAuNjk5OC44OSIsbnVsbCwwLG51bGwsIjY0IixbWyJDaHJvbWl1bSIsIjEzNC4wLjY5OTguODkiXSxbIk5vdDpBLUJyYW5kIiwiMjQuMC4wLjAiXSxbIkdvb2dsZSBDaHJvbWUiLCIxMzQuMC42OTk4Ljg5Il1dLDBd&dt=1742297448085&bpp=1&bdt=80&idt=212&shv=r20250305&mjsv=m202503130101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Df22668bce9793ae4%3AT%3D1735196613%3ART%3D1742297208%3AS%3DALNI_Mb4Xpwl1SO1AcvqroR6xccDm_sheQ&gpic=UID%3D00000f7c5320f40b%3AT%3D1735196613%3ART%3D1742297208%3AS%3DALNI_Mb1dz_DHiT2yDzXLMaB9CDkQl4XGg&eo_id_str=ID%3Dcdf7f2f01784f52d%3AT%3D1735196613%3ART%3D1742297208%3AS%3DAA-Afjb8kbeupLLyQ0QHQmZxpM4v&prev_fmts=0x0&nras=1&correlator=6803286045927&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=3&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=448&ady=1877&biw=1905&bih=945&scr_x=0&scr_y=0&eid=42531706%2C95354598%2C31090357&oid=2&pvsid=2524308344394672&tmod=294521279&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fpage4.html&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C1920%2C1032%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7Co%7CpeEbr%7C&abl=NS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=3411

Liftlər və menteşələr

Metalın hüceyrəyə daşınması logistikanın böyük uğurudur. Metal ionları müsbət yüklü və hidrofilikdir (suyu udan), hüceyrə membranı isə hidrofobikdir (su itələyici) və qeyri-qütbdür, təbii maneə rolunu oynayır.

“Nəqliyyatçılar metalın membrandan uğurla keçməsi üçün bir yol yaratmalıdırlar” deyən Hu izah etdi ki, bir ZIP əvvəlcə xaricə baxacaq və metal ionlarının zülalın içərisində metal bağlama yerinə daxil olmasına imkan verəcək. Daha sonra, bu metal bağlama yeri içəriyə baxaraq, metalı sitoplazmaya buraxır.

İlk növ kəşfdə Hu laboratoriyası əvvəllər BbZIP-in bu daşıma prosesi zamanı istifadə etdiyi liftə bənzər hərəkəti müəyyən etdi. Ən son nəşrləri ilə Hu və Merz qrupları hekayəyə hərfi bir bükülmə əlavə etdilər – yuxarı və aşağı hərəkətə əlavə olaraq, BbZIP metal ionlarını daşıyarkən menteşə kimi bir fırlanmadan da istifadə edir.

Daha da irəliləyərək, biokimyaçılar metalların sitoplazmaya buraxılması üçün ən çox ehtimal olunan yolları da müəyyən etdilər. Bu, tamamilə yeni bir metal bağlama sahəsinin kəşfini əhatə edirdi.

Başdan sona ZIP vasitəsilə metal daşıma addımlarını uğurla çəkmək üçün tədqiqatçılar müxtəlif biokimyəvi və hesablama yanaşmalarından istifadə edərək hər iki laboratoriyanın ixtisaslarını tətbiq etdilər.

“Bu iş eksperimental və nəzəri qruplar arasında güclü əməkdaşlıq idi – bu, gücdür” dedi MDU-nun Kimya Departamentinin Cozef Zichis tərəfindən verilmiş sədri və Klivlend Klinikasında kvant molekulyar alimi Merz.

Gündəlik anlayışlar üçün Phys.org-a etibar edən 100.000-dən çox abunəçi ilə elm, texnologiya və kosmosda ən son yenilikləri kəşf edin . Pulsuz xəbər bülleteni üçün qeydiyyatdan keçin və mühüm nailiyyətlər, innovasiyalar və tədqiqatlar haqqında gündəlik və ya həftəlik yeniliklər əldə edin .Abunə ol

İki yol ayrıldı

Metadinamika simulyasiyalarından istifadə edərək, Merz Qrupu yüksək ixtisaslaşmış parametrlər toplusundan istifadə edərək BbZIP vasitəsilə sink ionlarının hərəkətini vizuallaşdıra bildi. Bu parametrlər simulyasiya edilmiş zülal və metal ionlarının müxtəlif və bəzən gözlənilməz qarşılıqlı təsirlərə girməsinə imkan verirdi.

“Prosesin nə qədər dinamik olduğunu görmək heyrətamiz idi” dedi Merz qrupunun aspirantı və son məqalənin müəllifi Məcid Cəfəri. “Parametrlərimiz olmasaydı, biz simulyasiyalar boyu metalın əsasən tək bir bağlama yerində qalmağa meylli olduğunu gördük – lakin tətbiq edildikdən sonra nəqliyyat mexanizmi asanlaşdırıldı və daha tez-tez metal buraxıldığını gördük.”

“İpucu var, lakin bu, tam ardıcıllığın ilk müşahidəsidir” deyə Merz əlavə edib. “Bu parametrlərlə biz irimiqyaslı, mürəkkəb hərəkətləri asanlaşdıra bildik”.

Daşıma yollarının simulyasiyası həm də sink ionlarının BbZIP vasitəsilə necə keçdiyini, Hu qrupunun eksperimental olaraq müəyyən etdiyi yeni kəşf edilmiş metal bağlamaya səbəb olduğunu ortaya qoydu. Təəccüblüdür ki, bu bağlanma yeri tormozlayıcı idi, yəni onsuz metal ionları əslində hüceyrənin içindəki sitoplazmaya daha sürətli çatardı.

“Ən asan yolla getməmək intuitiv görünür” dedi Hu, lakin bir çox biokimyəvi sirr kimi, mexanizmin arxasındakı səbəb hüceyrənin incə tənzimlənmiş mexanizmlərinin həyati bir hissəsi ola bilər.

Əsas əhəmiyyətli olmasına baxmayaraq, dəmir, sink, manqan və mis kimi keçid metalları da zəhərlidir və bioloji sistemlərdə daha reaktivdir. Hu hesab edir ki, yeni kəşf edilmiş tormozlayıcı bağlama yeri metal ionları saxlayan və potensial zəhərli metalların sürətlə yığılmasının qarşısını alan əsas komponent olan bir metal lavabo ola bilər.

“Metal daşınması yüksək səviyyədə tənzimlənən bir prosesdir və metal buraxılmazdan əvvəl fasilə üçün səbəb ola bilər” dedi Hu əlavə etdi. “Metal lavabo bu sistemi bir az yavaşlatmaqda rol oynayır.”

Bu tapıntılarla Hu və Merz qrupları ZIP-lər üzrə eksperimental və hesablama araşdırmaları üçün üfüqü genişləndirdilər.

Alimlər metal ionlarının daşınmasının mürəkkəb xoreoqrafiyasını nə qədər yaxşı başa düşsələr, terapevtik nailiyyətlər üçün bir o qədər şanslar var.

“Biz daha xüsusi dərman hədəflərini, bu zülal strukturlarının nəyə bənzədiyini və hansı konformasiya dəyişikliklərinin baş verdiyini xarakterizə etmək istəyirik” dedi Hu, davam edən ZIP hədəfli dərman kimyasının perspektivli sərhədini qeyd etdi.

Daha çox məlumat: Yao Zhang et al, Lift tipli metal daşıyıcıda substratın köçürülməsinə dair molekulyar anlayışlar, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-54048-w

Jurnal məlumatı: Nature Communications 

Michigan State Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir