Hüceyrələrimiz hər şeyi hərəkət etdirmək üçün mikroskopik magistral yollara və xüsusi zülal vasitələrinə güvənir – orqanellərin yerləşdirilməsindən tutmuş zülalların daşınması təlimatlarına və hüceyrə zibilinin atılmasına qədər. Bu magistrallar (mikrotubullar adlanır) və nəqliyyat vasitələri (motor zülalları adlanır) hüceyrə funksiyası və sağ qalması üçün əvəzolunmazdır.

Motor zülallarının və onlarla əlaqəli zülalların disfunksiyası ağır neyroinkişaf və neyrodegenerativ pozğunluqlara səbəb ola bilər. Məsələn, motor zülalı dineinin partnyor zülalı olan Lis1-in disfunksiyası nadir ölümcül doğuş qüsuru olan lisensefaliyaya və ya müalicəsi olmayan “hamar beyin”ə səbəb ola bilər. Lakin dynein və ya Lis1 funksiyasını hədəfləyən və bərpa edən terapevtiklər bu acınacaqlı nəticələri dəyişə bilər və bu terapevtiklərin inkişafı dynein və Lis1-in necə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu hərtərəfli anlamaqdan asılıdır.

Salk İnstitutunun və UC San Diego-nun yeni araşdırması, Lis1 dyneini “yandıran” qısa filmləri çəkdi. Filmlər komandaya iki zülalın qarşılıqlı əlaqədə olduqları, bəziləri əvvəllər heç vaxt görülməmiş 16 formanı kataloqlaşdırmağa imkan verdi. Bu anlayışlar, dynein və Lis1 funksiyasını bərpa edən gələcək terapevtiklərin dizaynı üçün əsas olacaq, çünki onlar dərmanların zülallarla qarşılıqlı əlaqədə ola biləcəyi dəqiq yerlərə işıq salır.

Tapıntılar 23 may 2025-ci ildə Nature Structural & Molecular Biology jurnalında dərc edilib.

“Mən həmişə motor zülalları ilə maraqlanmışam , lakin dinein məni xüsusilə heyran edir, çünki o, hüceyrənin mərkəzinə doğru hərəkət edə bilən yeganə motor zülaldır” deyir həmmüəllif Agnieszka Kendrick, Salk-ın dosenti.

“Bu gün laboratoriyada əlimizdə olan təsir edici alətlər bizə real vaxt rejimində qarşılıqlı əlaqədə olan dynein və Lis1 filmini yaratmağa imkan verdi. Onların addım-addım tərəfdaşlığının bu təfərrüatlı görünüşünə sahib olmaq bizə onların neyroinkişaf və neyrodegenerativ xəstəliklərdə aktivliyini bərpa etməyin yollarını tapmağa kömək edəcək.”

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=280&slotname=8188791252&adk=1751428779&adf=308666314&pi=t.ma~as.8188791252&w=540&abgtt=6&fwrn=4&fwrnh=0&lmt=1748072867&rafmt=1&armr=3&format=540×280&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-05-microscopic-movies-capture-brain-proteins.html&fwr=0&rpe=1&resp_fmts=3&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTM2LjAuNzEwMy4xMTQiLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siQ2hyb21pdW0iLCIxMzYuMC43MTAzLjExNCJdLFsiR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEzNi4wLjcxMDMuMTE0Il0sWyJOb3QuQS9CcmFuZCIsIjk5LjAuMC4wIl1dLDBd&dt=1748072866779&bpp=4&bdt=180&idt=57&shv=r20250521&mjsv=m202505200101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3De2af2bea6b3e2e90%3AT%3D1735548424%3ART%3D1748072716%3AS%3DALNI_MZIaWdAh-lthHlhpkWN2g6ZC7xT8A&gpic=UID%3D00000f8412a58936%3AT%3D1735548424%3ART%3D1748072716%3AS%3DALNI_MaJ_6ILTTPz6uEc3lU2rNf9ZPgQbA&eo_id_str=ID%3D1b1b09cf233e1b4b%3AT%3D1735548424%3ART%3D1748072716%3AS%3DAA-AfjZKostxhmsFX2YCqOZbTGHa&prev_fmts=0x0%2C336x280%2C336x280%2C920x280&nras=1&correlator=1952039320586&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=4&u_h=864&u_w=1536&u_ah=816&u_aw=1536&u_cd=24&u_sd=1.25&dmc=8&adx=395&ady=2171&biw=1521&bih=730&scr_x=0&scr_y=0&eid=31092113%2C31092618%2C95332585%2C95353386%2C95360390%2C31092611%2C42533294%2C95361623%2C95360960%2C95360801&oid=2&pvsid=6445317772603479&tmod=771716099&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1536%2C0%2C1536%2C816%2C1536%2C730&vis=2&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=4&uci=a!4&btvi=3&fsb=1&dtd=279

Ümumi məlumat: Dinein kilidinin açılması

Dynein, hər birində 1) mikrotubula bağlanan “sap”, 2) zülalın daşıdığı hər şeyə bağlanan “quyruq” və 3) onun hərəkətini təmin edən bir “motor” ehtiva edən iki eyni yarıdan ibarətdir. Dineinin fiziki hərəkəti bir az gəzməyə bənzəyir – motor ATP adlanan hüceyrə yanacağını istifadə etdiyi üçün saplar növbə ilə ayrılır, irəli yellənir və aşağıdakı mikrotubula yenidən yapışır.

Dinein nüvə olan qiymətli genetik anbara birtərəfli bilet olduğundan, onun fəaliyyəti ciddi şəkildə tənzimlənir. Heç bir şey daşımadıqda, dynein tamamilə mikrotubul magistrallarından ayrılır və “Phi” adlanan kilidli vəziyyətdə sərbəst şəkildə üzür. Son bir neçə il ərzində Kendrick və həmkarları dyneinin necə “açıldığını” birləşdirmək üçün çox çalışdılar.

İndiyə qədər apardıqları araşdırmalar göstərib ki, Lis1 bir açar rolunu oynayır, dyneinin strukturuna daxil olur və onu “Chi” adlı açıq formada açır. Bununla belə, bu fikirlər dinein və Lis1-in qarşılıqlı təsirinin müxtəlif mərhələlərində təsadüfi olaraq çəkilmiş şəkillərinə əsaslanırdı. Bu dondurulmuş çərçivələrdən öyrənmək üçün çox şey olsa da, iki zülalın qarşılıqlı əlaqəsini daha dərindən başa düşmək yalnız onları hərəkətdə izləməklə əldə edilə bilər.

Əsas kəşflər: Lis1 və dynein necə qarşılıqlı təsir göstərir

San Dieqo Universitetinin professoru, həmmüəllif Andres Leşziner, “Dinein və Lis1-in görüntülənməsinə yanaşmamız bu zülalla bağlı hər hansı əvvəlki tədqiqatdan daha əhatəlidir” deyir. “Şəkillər deyil, filmlər çəkməklə, dininin Lis1 ilə qarşılıqlı əlaqədə olduğu 16 təfərrüatlı, 3D formasını təsdiqlədik, onlardan bir neçəsi bizim tədqiqatımız üçün tamamilə unikaldır.”

Gündəlik anlayışlar üçün Phys.org-a etibar edən 100.000-dən çox abunəçi ilə elm, texnologiya və kosmosda ən son yenilikləri kəşf edin . Pulsuz xəbər bülleteni üçün qeydiyyatdan keçin və mühüm nailiyyətlər, innovasiyalar və tədqiqatlar haqqında gündəlik və ya həftəlik yeniliklər əldə edin .Abunə ol

Komanda dynein və Lis1-i tutmaq üçün maya modelindən istifadə etdi, çünki insan hüceyrələrindən fərqli olaraq , maya hüceyrələri dynein və Lis1 səviyyələri dəyişdikdə sağ qala bilir. Dineyinin strukturu həm insan, həm də maya hüceyrələrində funksional olaraq eyni olduğundan, maya dineyini haqqında öyrəndiklərimiz hələ də insan dineinə tətbiq oluna bilər.

Bu maya modelindən istifadə edərək tədqiqatçılar dynein və Lis1-i təcrid etdilər və dynein fəaliyyətini yavaşlatmaq üçün temperaturu kəskin şəkildə aşağı saldılar. Daha sonra onlar Lis1 ilə qarşılıqlı əlaqədə olan yüksək dəqiqlikli 3D dyneinin filmini çəkdilər ki, bu da zamanla həll olunan kriogen elektron mikroskopiyadan (kriyo-EM) istifadə edərək dyneinin Phi (kilidlənmiş) və Chi (kiliddən açılmış) vəziyyətləri arasındakı qrafiki təmsil edə bilər.

Cryo-EM, atoma qədər detallı bir molekulun 3D görüntüsünü yaratmaq üçün elektron şüalarından istifadə edir. Əvvəlki tədqiqatlar dyneinin kilidli və kilidsiz vəziyyətlərində şəkillərini yaratmaq üçün kriyo-EM və digər görüntüləmə üsullarından istifadə etmişdir. Zamanla həll olunan komponent isə yenidir. Tək bir quruluşu bir zaman nöqtəsində çəkmək əvəzinə, zamanla həll olunan tutma film yaratmaq üçün zamanla fərqli strukturları müəyyən edir. Bu, Salk və UC San Diego alimlərinə dyneinin strukturunda ikinci saniyə dəyişikliklərini izləməyə imkan verdi, kilidli vəziyyətdən kilidsiz vəziyyətə keçmək üçün lazım olan addım-addım prosesi izah etdi.

https://www.youtube.com/embed/hmY8OmrVPwA?color=whiteLis1 (çəhrayı) birinci və ikinci zülal başlarını dyneinin motor və sap alt bölmələrindən birinə (mavi) bağlayır. Kredit: Salk İnstitutu

Yeni video göstərir ki, dyneini aktivləşdirmək üçün ilk addım Lis1-in dyneinin motor alt bölməsinə bağlanmasını əhatə edir. Dinein kimi, Lis1 də iki eyni yarıdan ibarətdir. Bu ilk qarşılıqlı təsirdə, Lis1-in yarısı dineinə yapışır, öz növbəsində dineyini kilidli vəziyyətindən azad edir və ATP-təbiətin enerji molekulunun daha sürətli, səmərəli istifadəsini asanlaşdırmaq üçün formasını dəyişdirərək motorunu işə salır. Bu ATP-yanacaqlı mühərriki işə salmaq, dyneinin hüceyrənin mikrotubul yollarında hərəkət etmək qabiliyyətini işə salmaq üçün açardır.

Sonra, Lis1-in ikinci yarısı dyneinə bağlanır – bu dəfə sapda. Bu ikinci Lis1 qarşılıqlı əlaqəsi aktivləşdirməni tamamlayır və dyneinin Chi vəziyyətini möhkəmləndirir. O, həmçinin dyneinin motor fəaliyyətini daha da artırır, onu hərəkətə gətirir.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=280&slotname=8188791252&adk=1751428779&adf=1092384543&pi=t.ma~as.8188791252&w=540&abgtt=6&fwrn=4&fwrnh=0&lmt=1748072867&rafmt=1&armr=3&format=540×280&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-05-microscopic-movies-capture-brain-proteins.html&fwr=0&rpe=1&resp_fmts=3&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTM2LjAuNzEwMy4xMTQiLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siQ2hyb21pdW0iLCIxMzYuMC43MTAzLjExNCJdLFsiR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEzNi4wLjcxMDMuMTE0Il0sWyJOb3QuQS9CcmFuZCIsIjk5LjAuMC4wIl1dLDBd&dt=1748072866779&bpp=4&bdt=180&idt=84&shv=r20250521&mjsv=m202505200101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3De2af2bea6b3e2e90%3AT%3D1735548424%3ART%3D1748072716%3AS%3DALNI_MZIaWdAh-lthHlhpkWN2g6ZC7xT8A&gpic=UID%3D00000f8412a58936%3AT%3D1735548424%3ART%3D1748072716%3AS%3DALNI_MaJ_6ILTTPz6uEc3lU2rNf9ZPgQbA&eo_id_str=ID%3D1b1b09cf233e1b4b%3AT%3D1735548424%3ART%3D1748072716%3AS%3DAA-AfjZKostxhmsFX2YCqOZbTGHa&prev_fmts=0x0%2C336x280%2C336x280%2C920x280%2C540x280&nras=1&correlator=1952039320586&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=4&u_h=864&u_w=1536&u_ah=816&u_aw=1536&u_cd=24&u_sd=1.25&dmc=8&adx=395&ady=5158&biw=1521&bih=730&scr_x=0&scr_y=0&eid=31092113%2C31092618%2C95332585%2C95353386%2C95360390%2C31092611%2C42533294%2C95361623%2C95360960%2C95360801&oid=2&pvsid=6445317772603479&tmod=771716099&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1536%2C0%2C1536%2C816%2C1536%2C730&vis=2&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=5&uci=a!5&btvi=4&fsb=1&dtd=287

İrəliyə baxmaq: inkişaf və nevroloji pozğunluqlarda Lis1 və dynein disfunksiyasının bərpası

“Bu tapıntılar, şübhəsiz ki, bizi Lis1 disfunksiyasının dinin fəaliyyətinə niyə bu qədər dağıdıcı təsir göstərdiyini və bunun inkişaf və nevroloji pozğunluqlara necə kömək etdiyini anlamağa heç vaxt olmadığı qədər yaxınlaşdırır” dedi Kendrick.

Dinein və Lis1-ə dair yeni yüksək keyfiyyətli, 3D struktur anlayışı onların neyroinkişaf və neyrodegenerativ xəstəliklərdə disfunksiyasını müalicə etmək üçün yol aça bilər. Gələcək tədqiqatlar Lis1-in fərqli mutasiyalarının onun dinein ilə qarşılıqlı təsirinə necə təsir etdiyini və bunun lisensefaliya və digər nadir genetik pozğunluqlara necə kömək etdiyini araşdıra bilər. Nəhayət, bu iki zülalın fiziki strukturları haqqında nə qədər çox şey bilinsə, bu strukturlara “uyğun” olan dərmanlar yaratmaq və onların fəaliyyətini bərpa etmək bir o qədər asan olacaq.

Digər müəlliflər arasında Kendrick Nguyen, Eva Karasmanis və UC San Diego-dan Rommie Amaro; UC San Diego və Howard Hughes Tibb İnstitutundan Samara Reck-Peterson; və Vermont Universitetindən Wen Ma.

Ətraflı məlumat: Agnieszka A. Kendrick et al, Cryo-EM tərəfindən vizuallaşdırılan Lis1 tərəfindən dynein aktivləşdirilməsinin bir çox addımları, Təbiət Struktur və Molekulyar Biologiya (2025). DOI: 10.1038/s41594-025-01558-w

Jurnal məlumatı: Təbiət Struktur və Molekulyar Biologiya 

Salk İnstitutu tərəfindən təmin edilmişdir