Tədqiqatçılar müəyyən patoloji zülal qarşılıqlı təsirlərini maneə törətmək üçün istifadə edilə bilən bir növ “molekulyar yapışqan” kəşf etdilər. Onların tapıntıları Nature Structural & Molecular Biology jurnalında “Deubikitilaza aktivliyini və iltihab siqnalını maneə törədən molekulyar yapışqanlar” adlı məqalədə dərc olunub .

Wistar İnstitutunun fəlsəfə doktoru Cozef Salvino Lids Universitetinin fəlsəfə doktoru Elton Zeqiraj və Pensilvaniya Universitetinin Perelman Tibb Məktəbinin tibb elmləri namizədi Rocer Qrinberq ilə birgə tədqiqata rəhbərlik etmişdir.

“Molekulyar yapışqanlar bizə xəstəliklərə qarşı deyil, orqanizmin sistemləri ilə işləyərək onlarla mübarizə aparmağa imkan verən maraqlı yeni tədqiqat sahəsidir”, – deyə doktor Salvino bildirib. “BRISC kompleksinin qeyri-aktiv formasını sistemimizlə bir-birinə yapışdırmaqla, biz otoimmün xəstəliklərdə nizamlanmamış BRISC kompleks fəaliyyəti səbəbindən davamlı iltihab siqnalını azalda bilirik .”

Deubiquitylases, və ya DUBs, zülal sabitliyini tənzimləyən fermentlərdir; DUB, zülaldakı “ubikitin işarəsini” aradan qaldırır, normal olaraq onu deqradasiyaya yönəldir və bununla da zülalı sabitləşdirir və nəticədə anormal siqnal verir. Bəzi xəstəliklər, məsələn, lupus, anormal iltihab siqnalı ilə əlaqədardır.

Bu nizamsız DUB fəaliyyətini hədəf alan yanaşmaların zülal homeostazını tarazlaşdıracağı və patogen nəticələrə gətirib çıxaracağı gözlənilir. Alimlər DUB disregulyasiyasını və onun patogen təsirlərini azaltmaq üçün terapevtik müdaxilə edə biləcək üsullarla maraqlanırlar; lakin indiyə qədər DUB disregulyasiyasını hədəfləmək, spesifikliyin və yan təsirlərin olmaması səbəbindən kiçik molekullu yanaşmalarla çətin olmuşdur.

Salvino və onun həmkarları Molekulyar Yapışqan adlı yeni texnologiya ilə problemin öhdəsindən gəlmək üçün fərqli bir yanaşma tətbiq etdilər. Fermentin aktiv emal sahəsini bloklayan inhibitor kiçik molekullardan fərqli olaraq, molekulyar yapışqanlar zülal komplekslərinin əmələ gəlməsini asanlaşdırır. Bu yazıda tədqiqat qrupu aberrant DUB fəaliyyəti səbəbindən patoloji iltihab siqnalına qarşı qeyri-aktiv kompleks yaratmaq üçün ilk dəfə molekulyar yapışqan yanaşmasını tətbiq etdi.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=280&slotname=8188791252&adk=1645945215&adf=4054963813&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&fwrnh=100&lmt=1744703517&rafmt=1&armr=3&format=750×280&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-04-molecular-therapeutic-approach-autoimmune-conditions.html&fwr=0&rpe=1&resp_fmts=3&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTM1LjAuNzA0OS44NSIsbnVsbCwwLG51bGwsIjY0IixbWyJHb29nbGUgQ2hyb21lIiwiMTM1LjAuNzA0OS44NSJdLFsiTm90LUEuQnJhbmQiLCI4LjAuMC4wIl0sWyJDaHJvbWl1bSIsIjEzNS4wLjcwNDkuODUiXV0sMF0.&dt=1744703517151&bpp=1&bdt=150&idt=200&shv=r20250410&mjsv=m202504100101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Df22668bce9793ae4%3AT%3D1735196613%3ART%3D1744703175%3AS%3DALNI_Mb4Xpwl1SO1AcvqroR6xccDm_sheQ&gpic=UID%3D00000f7c5320f40b%3AT%3D1735196613%3ART%3D1744703175%3AS%3DALNI_Mb1dz_DHiT2yDzXLMaB9CDkQl4XGg&eo_id_str=ID%3Dcdf7f2f01784f52d%3AT%3D1735196613%3ART%3D1744703175%3AS%3DAA-Afjb8kbeupLLyQ0QHQmZxpM4v&prev_fmts=0x0&nras=1&correlator=7824947479840&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=4&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=448&ady=2083&biw=1905&bih=945&scr_x=0&scr_y=0&eid=95355973%2C95355975%2C95357427%2C95353420%2C95344788%2C95357877%2C31090357%2C95357716&oid=2&pvsid=4069036734884747&tmod=458120151&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C1920%2C1032%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=206

İnsanlarda BRISC kompleksi adlanan bir DUB iltihab siqnalını tənzimləyir. BRISC nizamsızlaşdıqda, həddindən artıq iltihab alovlana bilər və tədqiqatlar göstərir ki, BRISC nizamsızlığı lupus kimi otoimmün şəraitdə davamlı iltihaba kömək edir.

İlkin yüksək məhsuldarlıqlı ekrandan sonra Salvino və onun həmmüəllifləri BRISC-ni bioloji cəhətdən qeyri-aktiv kompleksdə selektiv şəkildə sabitləşdirən molekulyar yapışqan kimi fəaliyyət göstərən birləşmələri müəyyən etdilər və bunu yüksək ayırdetməli krio-elektron mikroskopiya və kütləvi spektrometriya ilə təsdiq etdilər.

BRISC molekulyar yapışqanları və ya BLUE-lər BRISC-yə elə bir şəkildə bağlanır ki, onun aktiv olmayan kompleks əmələ gəlməsinə səbəb olur. MAVİ-induksiya etdiyi qeyri-aktiv BRISC kompleksi aberrant BRISC fəaliyyətinin səbəb olduğu iltihab siqnalını artıq sabitləşdirə bilmir. Deaktivləşdirilmiş kompleks adi zülal homeostazı şəraitində ubiquitinated iltihab siqnal zülalının parçalanmasına imkan verir .

Preklinik testlərdə tədqiqatçılar BLUE-lərin interferon siqnalını (güclü iltihab reaksiyası) azaltmaqda müvəffəqiyyətli olduğunu təsdiqlədilər. Bu tapıntı, interferon reaksiyalarının anormal şəkildə yüksəldiyi otoimmün xəstəlik olan skleroderması olan xəstələrin qan nümunələrində interferon siqnalının azaldılması üçün xüsusilə diqqətəlayiq idi.

” Dərmanların hazırlanmasındakı çətinliklərdən biri də bəzi ideal hədəflərin dəqiq müəyyən edilmiş narkotik vasitələrin istifadə oluna bilən sahəsinin olmamasıdır. Bu, narkotiklərə qarşı dizaynı inanılmaz dərəcədə çətinləşdirir, çünki narkotik molekulunun yaramaz fəaliyyəti dayandırmaq üçün özünə yapışa biləcəyi heç bir yer yoxdur. Beləliklə, biz başqa yol tapmalıyıq”, – deyə aparıcı müəllif Dr.

Penn-dən Dr. Greenberg-in dediyi kimi, “Bizim yanaşmamız onlara qarşı deyil, molekullarla işləyərək iltihabla mübarizə aparmağa imkan verir. BRISC-ni bağlamaqla, biz otoimmün vəziyyətlər üçün mümkün effektiv müalicəni nümayiş etdirdik; MAVİ dizaynımızın mümkün müalicə üsullarını inkişaf etdirmək üçün necə istifadə olunacağını səbirsizliklə gözləyirəm.”

Daha çox məlumat: Francesca Chandler et al, Deubiquitylase fəaliyyətini və iltihab siqnalını maneə törədən molekulyar yapışqanlar, Təbiət Struktur və Molekulyar Biologiya (2025). DOI: 10.1038/s41594-025-01517-5

Jurnal məlumatı: Təbiət Struktur və Molekulyar Biologiya 

Wistar İnstitutu tərəfindən təmin edilmişdir