AZ 
Multipl sklerozda iltihabı yaradan immun siqnallarına dair yeni bir fikir
İnqrid Fadelli , Medical Xpress tərəfindən
Sadie Harley tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib
Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin
Kontrol (qırmızı) və Tgfbr1-KO (yaşıl) hüceyrələri ilə birgə köçürülmüş EAE heyvanının bütün onurğa sütununun en kəsiyinin nümayəndəli konfokal mikroskopiya təsviri. Müəllif: de la Rosa, Kendirli və başqaları.
Dağınıq skleroz (DS) sinir zədələnməsi və nəticədə görmə, hərəkət, tarazlıq və zehni funksiya pozğunluqları ilə xarakterizə olunan xroniki nevroloji xəstəlikdir. DS-də immun sistemi səhvən beyində, onurğa beynində və görmə sinirlərində aksonları (yəni sinir liflərini) əhatə edən qoruyucu örtük olan miyelinə hücum etməyə başlayır.
Mərkəzi sinir sistemində (MSS) zədələnmiş hüceyrələri, mikrobları və ya digər zibilləri aşkarlamaq və onları məhv etməkdən məsul olan immun hüceyrələri olan makrofaqların MS-də əsas rol oynadığı aşkar edilmişdir. Bu hüceyrələr MSS-də iltihab və ya zədənin bərpası ilə əlaqəli müxtəlif funksional vəziyyətlər qəbul edə bilərlər.
Münhen Lüdviq-Maksimilian Universiteti və Münhen Texniki Universitetinin tədqiqatçıları bu yaxınlarda MS və bəzi digər nevroloji xəstəliklər diaqnozu qoyulmuş xəstələrdə müşahidə olunan neyroiltihaba makrofaqların töhfəsini daha da araşdırmaq məqsədi daşıyan bir araşdırma aparıblar.
Onların “Nature Neuroscience” jurnalında dərc olunmuş məqaləsində immun hüceyrələri və onların canlı orqanizmlərdə davranışlarını idarə edən siqnalları öyrənmək üçün yeni bir yanaşma təqdim olunur.
“Monositlərdən əldə edilən makrofaqlar neyroiltihabi xəstəliklərdə ikili rol oynayır və həm xəstəliyin irəliləməsinə, həm də toxuma bərpasına töhfə verir”, – həmmüəllif, həm də birinci müəllif Arek Kendirli Medical Xpress-ə bildirib.
“MS-in eksperimental modellərindəki bu əks təsirlər makrofaqların diqqətəlayiq plastikliyini vurğulayır. Əvvəlki işimizdə makrofaqların induksiya edilə bilən azot oksidi sintaz (iNOS)-pozitiv, lezyonu təşviq edən fenotipdən arginaz-1 (Arg1) ifadəsi ilə xarakterizə olunan lezyonu həll edən vəziyyətə keçdiyini göstərdik. Lakin, bu keçidləri in vivo, xüsusən də iltihablı mərkəzi sinir sistemində idarə edən molekulyar işarələr hələ də zəif başa düşülür.”
De la Rosa və Kendirli və həmkarları tərəfindən aparılan son tədqiqatın əsas məqsədi canlı orqanizmlərdə makrofaqların davranışını idarə edən molekulyar mexanizmləri araşdırmaq, eyni zamanda bir neçə gen və siqnalı araşdırmaq idi. Bunu etmək üçün onlar canlı siçanlarda bir neçə geni söndürmək və əlaqəli təsirləri müşahidə etmək üçün CRISPR skrininqi adlanan bir texnikaya əsaslanan yeni bir eksperimental yanaşma hazırladılar.
Keçmiş tədqiqatların əksəriyyəti canlı orqanizmlərdən fərqli olaraq, in vitro şəraitində CRISPR skrininq üsullarını tətbiq edirdi. Lakin canlı heyvanlarda spesifik genlərin məhv edilməsinin təsirlərini öyrənmək MSS-in mürəkkəbliyini və spesifik hüceyrə populyasiyalarının davranışını daha real şəkildə əks etdirərdi.
Məqalənin həmmüəllifi Klara de la Rosa bildirib ki, “Biz çoxsaylı skleroz kontekstində makrofaqlarla maraqlanırıq, çünki onlar aktiv lezyonlarda ən çox rast gəlinən hüceyrələrdir və zərər vermək, eyni zamanda bərpa etmək üçün ikiqat qabiliyyətə malikdirlər”.
“Buna görə də, xəstəliyin balansını zədələnmədən bərpaya doğru dəyişdirmək üçün bu hüceyrə tipini hədəf almaqda çoxlu istifadə olunmamış terapevtik potensial var, lakin hazırda onu aktiv şəkildə hədəf alan heç bir terapiya yoxdur.”
Siçan immun hüceyrələrini öyrənmək üçün perspektivli bir üsul
Kendirli və de la Rozanın bəzi əməkdaşları əvvəllər Hoxb8 hüceyrələri kimi tanınan ölümsüzləşdirilmiş siçan əcdad hüceyrəsi növü yaratmışdılar. Bu hüceyrələr laboratoriya şəraitində ölmədən qeyri-müəyyən müddətə bölünə bilər və iki əsas immun hüceyrə növünə, miyeloid hüceyrələrə (məsələn, makrofaqlar, monositlər və neytrofillər) və limfoid hüceyrələrə (məsələn, T hüceyrələri, B hüceyrələri və təbii qatil hüceyrələr) çevrilə bilər.
Miyeloid hüceyrələr çox uzun yaşamadığı üçün tədqiqatçılar miyeloid hüceyrələrə differensiasiya olunmuş Hoxb8 hüceyrələrini canlı siçanlara köçürmək imkanını araşdırmağa başladılar. Bu da öz növbəsində onlara canlı orqanizmdə miyeloid hüceyrələrin tam həyat dövrünü modelləşdirməyə imkan verəcəkdi.
Kendirli izah etdi ki, “Hoxb8 hüceyrələrinin uzunmüddətli becərilməsi qabiliyyəti onları CRISPR konstruksiyalarının tətbiqi üçün ideal hala gətirdi. Biz bu redaktə edilmiş hüceyrələri xəstəliyin pikindən təxminən bir həftə əvvəl eksperimental olaraq induksiya edilmiş otoimmun ensefalomielit (EAE) olan siçanlara köçürdük və bu da onların endogen makrofaqların fenotipini tam mənimsəməsinə imkan verdi.”
“Bu yanaşmadan istifadə edərək, 100-dən çox sitokin reseptorunu və siqnal komponentlərini yoxladıq. IFN-γ, TNF-α, GM-CSF və TGF-β-ni in vivo makrofaq polyarizasiyasının əsas tənzimləyiciləri kimi müəyyən etdik, halbuki IL-4, IL-10 və IL-13 – tanınmış in vitro modulyatorları – araşdırılan zaman nöqtəsində bu MS modelində in vivo makrofaq polyarizasiyasını istiqamətləndirmədi.”
Müəlliflər tərəfindən istifadə edilən CRISPR metodu, nevroloqlara eyni anda bir neçə geni hədəf almağa imkan verən bir gen redaktə üsuludur. Bu, nəticədə hüceyrələrin inkişafını və davranışını idarə edən molekulyar prosesləri aşkar etmək üçün lazım olan təcrübələrin sayını azaldır.
“Arekin izah etdiyi kimi, əvvəlcə xəstəlik modelimizdə makrofaqlarda CRISPR ekranlarını aparmaq üçün işləyən bir metodu uyğunlaşdırmalı olduq”, – de la Rosa dedi.
“Bu metodu qurduqdan sonra, sitokin siqnal genlərini yoxlaya və CRISPR-i tək hüceyrəli transkriptomika və intravital və fiksasiya olunmuş toxuma görüntüləməsi ilə birləşdirərək sitokinlərin makrofaq funksiyalarına təsirini daha dərindən araşdıra bildik.”
Neyroiltihabın əsaslarını daha da açmaq
Tədqiqatçılar CRISPR skrininq əsaslı metodundan istifadə edərək, makrofaqların neyroiltihabla əlaqəli vəziyyətlərə keçməsinə kömək edən molekulyar proseslər haqqında yeni məlumatlar toplaya bildilər. Komanda canlı orqanizmlərin beynində makrofaq vəziyyətlərini idarə edən bir neçə siqnal zülalını (yəni sitokinləri) müəyyən edə bildi.
“Metodumuz hər hədəf üçün fərdi transgen siçan xətləri yaratmaq əvəzinə, bir həftə ərzində yüzlərlə geni yoxlamağa imkan verir”, – deyə Kendirli bildirib.
” CRISPR ekranlarını təkhüceyrəli texnologiyalarla birləşdirməklə , artıq makrofaq fenotiplərini təkhüceyrəli qətnamə ilə xəritələşdirə bilərik. Onurğa beyni zədələnmələri daxilində redaktə edilmiş makrofaqların intravital görüntüləməsi vasitəsilə onların davranışlarını birbaşa canlı toxumada müşahidə edə bilərik.”
Tədqiqatçıların sağlam və genetik cəhətdən modifikasiya olunmamış siçanlarda genlə redaktə edilmiş immun prekursor hüceyrələrini tətbiq etmək yanaşması əvvəllər tətbiq edilən digər eksperimental metodlara nisbətən daha çox eksperimental çevikliyə imkan verir. Gələcəkdə metodologiya biosensor əsaslı oxunuşlar vasitəsilə makrofaq hüceyrələrinin daha çox funksiyasını araşdırmaq üçün istifadə edilə bilər.
De la Rosa bildirib ki, “Məncə, tədqiqatımızın ən vacib töhfəsi metodolojidir. Metodologiyamız kəşf tempini sürətləndirə bilər, eyni zamanda lazım olan işi və təcrübələrin sayını azalda bilər.”
“Digər bir töhfə, heyvan modellərində patologiya ilə əlaqəli olduğunu düşündüyümüz namizəd genlərin dərindən öyrənilməsinin konseptual çərçivəsidir ki, bu da insan xəstəliklərindən əldə etdiyimiz məlumatlardan istifadə edərək klinikayaqədərki tədqiqatın istiqamətinin MS xəstələri üçün aktual olub-olmayacağını müəyyən etməyə imkan verən kifayət qədər məlumat toplamağa imkan verir.”
“Bir çox preklinik tapıntılar klinik şəraitdə yaxşı nəticə vermədiyindən, xəstəlik modelləri üzərində apardığımız əsas tədqiqatlar zamanı potensial aktuallığı yoxlamağın vacib olduğunu düşünürəm.”
Komandanın gələcək tədqiqat planları
Bu tədqiqatçılar qrupu tərəfindən təqdim edilən eksperimental metodlar və onların inkişaf etdirdiyi sələf hüceyrələr tezliklə müxtəlif orqanlarda və müxtəlif xəstəliklər kontekstində hədəf immun hüceyrə populyasiyalarını öyrənmək üçün istifadə edilə bilər.
Bu arada, Kendirli, de la Rosa və həmkarları, dərman dərmanları tərəfindən real olaraq hədəf alına bilən və neyroiltihabı azalda biləcək genləri aşkar etmək ümidi ilə əlavə CRISPR müayinələri aparmaq üçün metodlarından istifadə etməyi planlaşdırırlar.
Kendirli bildirib ki, “Eyni zamanda, makrofaq vəziyyət keçidlərinin dinamikasını daha yaxşı anlamaq üçün çalışırıq. Texnologiyadakı irəliləyişlərə baxmayaraq, hüceyrələrin dəqiq məkan lokalizasiyası, gəliş vaxtı və qonşu hüceyrələrlə qarşılıqlı təsirləri kimi bir çox parametrlər hələ də bu keçidləri yalnız kəşf etməyə başladığımız şəkildə formalaşdırır.”
Keçmiş tədqiqatlar MS ilə əlaqəli MSS lezyonlarında bol miqdarda makrofaq müşahidə etmişdir, lakin hazırda bu immun hüceyrələrini hədəf alan heç bir müalicə yoxdur. Beləliklə, tədqiqatçılar makrofaqların MS-dəki rolunu, xüsusən də onları toxuma bərpası və iltihabla əlaqəli vəziyyətlər arasında dəyişməyə sövq edən molekulyar prosesləri araşdırmağa davam etməyi planlaşdırırlar.
De la Rosa əlavə edib ki, “İndi möhkəm metodoloji bir boru kəmərimiz olduğundan, makrofaq biologiyasının təmirə meylli dəyişiklik üçün aktual ola biləcəyini və həyat tərzi və ya dərman hədəf ala biləcəyini düşündüyümüz aspektlərini daha dərindən araşdırmaq istəyirik”.
“Məsələn, makrofaqların tənzimlənməsində rol oynayan hər hansı məlum dərman hədəfləri varmı ? Bu hüceyrələri daha çox təmirə və ya zədələnməyə meyllilikdən daha az təmirə meyllilikdən dəyişdirən həyat tərzinə və yaşa həssas epigenetik dəyişikliklər varmı? Hələ araşdırılacaq çox şey var.”
Müəllifimiz İnqrid Fadelli tərəfindən sizin üçün yazılmış, Sadie Harley tərəfindən redaktə edilmiş və Robert Egan tərəfindən faktlar yoxlanılmış və nəzərdən keçirilmişdir — bu məqalə diqqətli insan əməyinin nəticəsidir. Müstəqil elmi jurnalistikanı yaşatmaq üçün sizin kimi oxuculara güvənirik. Bu reportaj sizin üçün vacibdirsə, xahiş edirik ianə etməyi düşünün (xüsusilə aylıq). Təşəkkür olaraq reklamsız hesab əldə edəcəksiniz .
Nəşr detalları
Clara de la Rosa və digərləri, In vivo CRISPR ekranı neyroiltihabda makrofaq vəziyyətlərinin tənzimlənməsini aşkar edir, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02151-6 .
Jurnal məlumatları: Təbiət Neyrologiyası
Əsas tibbi anlayışlar
Çoxlu SklerozMakrofaqlarBöyümə Faktorunun Beta DəyişdirilməsiQranulosit-Makrofaq Koloniyasını Stimullaşdıran Faktorİnterferon qamma [EPC]
Klinik kateqoriyalar
NevrologiyaAllergiya və immunologiya
© 2026 Science X Network
