St Jude Uşaq Araşdırma Xəstəxanası tərəfindən

Gaby Clark tərəfindən redaktə edilmiş , Robert Eqan tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriBu gün Nature Communications -da nəşr olunan birinci müəllif Endryu Huber, fəlsəfə doktoru, müvafiq müəllif Taosheng Chen, Ph.D. və ikinci müəllif Wenwei Lin, Ph.D., Kimyasal Biologiya və Terapevtika Departamenti St. Jude Departamenti, hamiləlik dövründə X reseptorunda (PXR) gizli bağlayıcı cib aşkarladılar ki, bu da PROCRA-nı qəbul edən yolları seçir. hədəfdən kənar təsirləri minimuma endirərkən. Kredit: St. Jude Uşaq Araşdırma Xəstəxanası

St. Jude Uşaq Tədqiqat Xəstəxanasından edilən bir araşdırma, nüvə reseptorları içərisində alternativ bir bağlayıcı cib aşkar etdi və bu mühüm dərman hədəfləri sinfi üçün çox ehtiyac duyulan yeni terapiya marşrutunu ortaya qoydu. Alimlər kemoterapinin arzuolunmaz parçalanmasını təmin edən zülal olan pregnane X reseptorunda (PXR) “gizli” cib tapdılar.

Bağlayıcı cib, zülalları parçalayan molekulun bir növü olan proteolizi hədəf alan kimera (PROTAC) üçün çox uyğundur. Cib bütün nüvə reseptorlarında mövcuddur, lakin struktur cəhətdən fərqlidir və PROTAC-ların seçmə dizaynına imkan verir. Bu cibi hədəfləmək, nüvə reseptor dərmanları üçün ümumi olan spesifiklik problemini aradan qaldırmağa kömək edə bilər. Tədqiqatçılar bunu PXR-ə qarşı yüksək potensiala malik olan, lakin hədəfdən kənar fəaliyyəti azaldan PROTAC-ların layihələndirilməsi ilə nümayiş etdirdilər. Tapıntılar bu gün Nature Communications jurnalında dərc olunub .

Nüvə reseptorları klassik liqand bağlayan cib vasitəsilə kiçik molekulları bağlayaraq gen ifadəsini tənzimləyir. Bu zülallar çoxsaylı xəstəliklərlə əlaqələndirilir və təsdiqlənmiş kiçik molekullu dərmanların 16%-nin hədəfidir. Onların struktur oxşarlıqları o deməkdir ki, yalnız bir növ nüvə reseptorunu hədəf almaq üçün dərmanların hazırlanması son dərəcə çətin məsələdir.

Belə bir nüvə reseptoru olan PXR, hüceyrələrdə toksin yığılmasının qarşısını alan, eyni zamanda, hüceyrələrdən xaric edilməsi üçün ayrı-seçkilik etmədən terapevtik dərmanları qeyd edən dərman metabolizə edən fermentlərin ifadəsini aktivləşdirir. Bu, dərmanın effektivliyini azaldır, klinisyenlərdən dozanı artırmağı tələb edir ki, bu da müalicə ilə bağlı toksiklik riskini artırır və ya müalicəyə PXR inhibitoru əlavə edir ki, bu da öz riskini daşıyır.

“Mənim laboratoriyam PXR inhibitorlarını inkişaf etdirməkdə böyük uğur qazandı, lakin PXR-də zərif kimyəvi dəyişiklik və ya nöqtə mutasiyası inhibitoru aktivatora çevirə bilər” deyə müvafiq müəllif Taosheng Chen, Ph.D., PMP, St. Jude Kimyəvi Biologiya və Terapevtika Departamenti izah etdi.

“Bu təhlükəlidir, çünki inhibitorun özü aktivatora çevrilsə, nəinki effektivliyini itirə bilər, həm də əks təsir göstərə bilər. Proteini məhv edən PROTAC-da isə bu problem olmazdı.”Daha çox kəşf edin

Tədqiqat sənədləri bazası

Texniki qurğular və elektronika

Qatılaşdırılmış maddə fizikası

Astronomiya həvəskarları üçün teleskop

Elm öyrənmə kursları

Elm xəbərlərinə abunə

Nanotexnologiya xəbərləri

Elmlər

Elm xəbərləri proqramı

Kosmik kəşfiyyat məhsulları

Köhnə PROTAC iti, yeni terapevtik hiylə

Hədəflərini bağlayan və hüceyrə zülalını parçalayan mexanizmləri işə götürən PROTACs inhibitorlara perspektivli alternativ seçimdir. Lakin dərin klassik PXR liqand bağlayan cib effektiv PROTAC-ların rasional dizaynına mane oldu. Chen, artıq mövcud olan PROTAC-ların PXR-ni bağlamaq üçün yenidən təyin oluna biləcəyini görməyə qərar verdi.

Onlar belə bir namizəd, MD-224, antikanser terapiyası üçün nəzərdə tutulmuş PROTAC təyin etdilər. MD-224 effektiv şəkildə PXR-ni pisləşdirdi, lakin gözlənilməz bir bükülmə yaşadı. Kimyəvi Biologiya və Terapevtika Departamentinin birinci müəllifi Endryu Huber, “Mexanizm tədqiqatları bəzi qəribə şeylər göstərdi və bizi onun klassik liqand bağlayan ciblə əlaqəsi olmadığına inanmağa apardı” dedi. “Biz bunun dərin klassik liqand bağlayan cibdən kənar bir yarığı bağladığını başa düşdük ki, bu da ona zülalları parçalayan mexanizmləri daha effektiv şəkildə işə götürməyə imkan verir.”

MD-224 digər nüvə reseptorlarına da bağlansa da , yalnız PXR ilə yaxın oxşarlıqları paylaşanlar təsirləndi. Bu seçicilik də tənzimlənə bilər. “Tipik inhibitorlar üçün selektivlik problemi bir çox nüvə reseptor qrupları arasında mövcuddur, lakin bu yeni bağlayıcı cib və bu xüsusi PROTAC ilə bu, yalnız dörd ən çox əlaqəli reseptorlar üçündür” dedi Huber. “Biz birləşməni dəyişdirəndə, seçiciliyə nail olmağın mümkün olduğunu düşünərək dördün arasında potensialı dəyişdirə biləcəyimizi də gördük.”

Chen PXR ilə idarə olunan narkotik maddələr mübadiləsini idarə etməyin ən yaxşı yollarını araşdırmağa davam etsə də, tədqiqatın daha geniş təsirlərindən xəbərdardır. Yeni kəşf edilmiş hədəflənən bağlayıcı cib dərman kəşfi üçün imkanlar dünyasını açır.

“Bizim bucağımız PXR-dir, lakin tədqiqat androgen reseptoru kimi digər reseptorlar haqqında da düşünənlər üçün çox aktualdır ” dedi Chen. “Bizim tapdıqlarımızdan irəli gələn digər tədqiqatçılar üçün çox maraqlı imkanlar var.”

Ətraflı məlumat: Andrew D. Huber və digərləri, PROTAC repurposing nüvə reseptorlarının kimyəvi deqradasiyasına vasitəçilik edən qeyri-kanonik bağlanma səthini açır, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-64773-5

Jurnal məlumatı: Nature Communications 

St. Jude Uşaq Araşdırma Xəstəxanası tərəfindən təmin edilmişdir