TDP-43 adlı zülalın yığılması ALS və frontotemporal demansın əsas xüsusiyyətidir. Neuron -da nəşr olunan bir araşdırmada , tədqiqatçılar laboratoriyada yaradılmış günahkar zülalın fraqmentləri vasitəsilə bu yığılmanın “toxulduğunu” bildirirlər.

Tapıntılar zülalların yığılmasının şablon şəkildə baş verdiyi priona bənzər paradiqma üçün əlavə sübutlar təqdim edir. Bu sıçrayış tədqiqat sahəsini neyrodegenerasiyaya səbəb olan mexanizmləri modelləşdirmək və öyrənmək üçün güclü bir yol təqdim edir.

Daha yaxşı TDP-43 kimi tanınan TAR DNT-ni bağlayan zülal 43, demək olar ki, bütün insan hüceyrələrində olan bir proteindir və burada gen ifadəsini , RNT-nin işlənməsini və hüceyrə stress reaksiyalarını tənzimləməkdə mühüm rol oynayır . Normal şəraitdə TDP-43 hansı genlərin işə salındığını və ya söndürüldüyünü və onların mesajlarının zülallara necə çevrildiyini idarə edərək neyronların sağlamlığını və funksiyasını qorumağa kömək edir.

Bununla belə, TDP-43 bir sıra neyrodegenerativ xəstəliklərdə, o cümlədən ALS və frontotemporal demansda , həm də Alzheimer xəstəliyində rolu ilə məşhurdur .

Nüvədən sitoplazmaya qədər

“TDP-43 patologiyası, demək olar ki, bütün ALS hallarında və frontotemporal demans hallarının təxminən yarısında müəyyənedici xüsusiyyət hesab olunur” dedi, VIB-KU Leuven Beyin və Xəstəliklərin Tədqiqi Mərkəzinin qrup lideri professor Sandrine Da Cruz.

“Bu xəstələrin beyinlərində TDP-43 bir şəkildə yanlış yerləşir, həll olunmayan daxilolmalar əmələ gətirdiyi sitoplazmada toplanır və nüvədən tükənir.”

Kritik roluna baxmayaraq, TDP-43 disfunksiyasına səbəb olan dəqiq proseslər zəif başa düşülür – Da Cruz kimi tədqiqatçıların doldurmaq üçün fəal şəkildə çalışdıqları təcili boşluq. TDP-43-ün yanlış lokalizasiyasından sonra baş verən təxribat və geniş yayılmış neyron ölümü, çox güman ki, həm nüvə daxilində TDP-43-ün normal fəaliyyətinin pozulması, həm də sitoplazmatik daxilolmaların toksik təsirinin birləşməsindən qaynaqlanır.

Da Kruz deyir: “Əsas mexanizmlərin hələ də zəif başa düşülməsinin səbəblərindən biri də TDP-43-ün həm nüvə tükənməsini, həm də onun sitoplazmik aqreqasiyasını etibarlı şəkildə təkrarlayan model sistemlərimizin olmamasıdır”.

Aqreqasiya üçün toxumlar

TDP-43 daxilolmaları olan xəstələrin yarılma beyin materialının hüceyrələrdə və transgenik siçan modellərində həll olunmayan TDP-43 toplanmasına səbəb ola biləcəyinə dair son hesabatlara əsaslanaraq, Da Kruz və onun komandası laboratoriyada bu aqreqasiya ‘əkməni’ çoxaltmaq üçün bir yol axtardılar.

Neuron tədqiqatında Da Cruz komandası TDP-43 fraqmentindən amiloid kimi lifləri necə istehsal etdiklərini və bu fibrillərin insan hüceyrələrində, o cümlədən iPSC-dən qaynaqlanan neyronlarda TDP-43 patologiyasını tetiklediyini təsvir edir.

Fibril səbəb olan daxilolmalar xəstələrdə görülən bir çox əsas əlaməti təkrarlayır, Ph.D. tələbə Jens Rummens. “Fibrillər tərəfindən induksiya edilən TDP-43 aqreqatları, fosforlaşma və ubiquitinasiya da daxil olmaqla, xəstə beyinlərində də gördüyümüz bir çox modifikasiyanı nümayiş etdirdi. Maraqlıdır ki, aqreqatlar endogen TDP-43-ü nüvədən sitoplazmaya cəlb edə bildi.”

Komanda əvvəllər TDP-43-ün həm aqreqasiyası, həm də nüvə itkisi ilə əlaqəli olan imza gen aktivlik nümunələrini müəyyənləşdirdiyi üçün oxşarlıqlar digər aşağı axın təsirlərinə də şamil edildi. Aqreqatların özləri morfologiyada adətən xəstələrdə zamanla müşahidə edilən eyni heterojenliyi nümayiş etdirdilər.

Yeni nəticələr TDP-43 proteinopatiyalarında patologiyanın öz-özünə formalaşan və priona bənzər şəkildə yayıldığını güclü şəkildə göstərir, lakin bir çox suallar cavabsız qalır. TDP-43 aqreqatlarda necə “tutulub”? Onlar nədən ibarətdir və toksikliyi necə tetikler? Hansı əlavə ‘vur’lar tələb olunur? TDP-43 mutasiyalarının təsirləri hansılardır? Yaşda?

Beləliklə, bəlkə də ən əsası, yeni tədqiqat elm adamlarına idarə olunan bir sistemdə müxtəlif tetikleyicileri və mürəkkəb qarşılıqlı əlaqəni öyrənmək üçün faktiki alətlər təqdim edir.

Da Kruz belə yekunlaşdırır: “Biz TDP-43 patologiyasının hər iki aspektini – sitoplazmik aqreqasiyanı və nüvə tükənməsini əks etdirən dəyərli bir model hazırladıq. Bu, bütün dünya üzrə tədqiqatçılara TDP-43-in səbəb olduğu xəstəlik mexanizmlərini daha da aydınlaşdırmaqda kömək edəcək və bizə xəstəliyin gedişatını dəyişdirən potensial dərman namizədlərini yoxlamağa imkan verəcək.”

Daha çox məlumat: TDP-43 toxumu sitoplazmik aqreqasiya heterojenliyinə və TDP-43-ün nüvə funksiyasının itirilməsinə səbəb olur, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.03.004 . www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00176-X

Jurnal məlumatı: Neuron VIB (Flanders Biotexnologiya İnstitutu) tərəfindən təmin edilmişdir .