Təbii müxtəlifliyin geniş axtarışı MİT-in McGovern İnstitutunun və MIT və Harvardın Geniş İnstitutunun alimlərini genomu redaktə alətlər qutusunu genişləndirmək potensialı olan qədim sistemləri aşkar etməyə vadar etdi. Tədqiqatçıların TIGR (Tandem Interspaced Guide RNT) sistemləri adlandırdıqları bu sistemlər, onları DNT üzərindəki xüsusi yerlərə istiqamətləndirmək üçün RNT-dən istifadə edir.

TIGR sistemləri maraq doğuran istənilən DNT ardıcıllığını hədəfləmək üçün yenidən proqramlaşdırıla bilər və onların hədəflənmiş DNT üzərində hərəkət edə bilən fərqli funksional modulları var. Modulluğuna əlavə olaraq, TIGR CRISPR kimi digər RNT ilə idarə olunan sistemlərlə müqayisədə çox yığcamdır ki, bu da onu terapevtik kontekstdə çatdırmaq üçün əsas üstünlükdür.

Bu tapıntılar Science jurnalında dərc olunub .

Tədqiqata rəhbərlik edən MIT-nin Neyrologiya professoru Ceyms və Patricia Poitras Feng Zhang deyir: “Bu, çox müxtəlif funksiyaları olan çox yönlü RNT-i idarə olunan sistemdir”. Zhang komandasının tapdığı TIGR ilə əlaqəli (Tas) zülalları, onu genomda müəyyən bir yerə yönəldən bir RNT bələdçisi ilə qarşılıqlı əlaqədə olan xarakterik bir RNT bağlayıcı komponenti paylaşır. Bəziləri zülalın bitişik DNT kəsici seqmentindən istifadə edərək, həmin yerdə DNT-ni kəsdilər . Bu modulyarlıq tədqiqatçılara faydalı yeni xüsusiyyətləri təbii Tas zülallarına dəyişdirməyə imkan verən alət inkişafını asanlaşdıra bilər.

“Təbiət olduqca inanılmazdır” deyən Zhang, eyni zamanda McGovern İnstitutunun və Howard Hughes Tibb İnstitutunun müstəntiqi, Geniş İnstitutun əsas üzvü, MIT-də beyin və koqnitiv elmlər və biologiya mühəndisliyi professoru və MIT-də K. Lisa Yang və Hock E. Tan Moleutics Mərkəzinin həm-direktoru.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=188&slotname=8188791252&adk=1687169288&adf=4054963813&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1740718876&rafmt=11&format=750×188&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-02-ancient-rna-delivery-gene-therapies.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTMzLjAuNjk0My4xNDEiLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siTm90KEE6QnJhbmQiLCI5OS4wLjAuMCJdLFsiR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEzMy4wLjY5NDMuMTQxIl0sWyJDaHJvbWl1bSIsIjEzMy4wLjY5NDMuMTQxIl1dLDBd&dt=1740718875794&bpp=1&bdt=75&idt=220&shv=r20250226&mjsv=m202502250101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Df22668bce9793ae4%3AT%3D1735196613%3ART%3D1740718602%3AS%3DALNI_Mb4Xpwl1SO1AcvqroR6xccDm_sheQ&gpic=UID%3D00000f7c5320f40b%3AT%3D1735196613%3ART%3D1740718602%3AS%3DALNI_Mb1dz_DHiT2yDzXLMaB9CDkQl4XGg&eo_id_str=ID%3Dcdf7f2f01784f52d%3AT%3D1735196613%3ART%3D1740718602%3AS%3DAA-Afjb8kbeupLLyQ0QHQmZxpM4v&prev_fmts=0x0&nras=1&correlator=6537723709981&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=4&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=447&ady=1935&biw=1903&bih=945&scr_x=0&scr_y=0&eid=31090663%2C31090628%2C31090357%2C95350015%2C95353078%2C95353782&oid=2&pvsid=50841670135019&tmod=587195434&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C1920%2C1032%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=230

“Bu, böyük miqdarda müxtəlifliyə malikdir və biz yeni bioloji mexanizmlər tapmaq və bioloji prosesləri idarə etmək üçün müxtəlif tətbiqlər üçün onlardan istifadə etmək üçün təbii müxtəlifliyi araşdırırıq” dedi.

Əvvəllər Zhang komandası bakterial CRISPR sistemlərini müasir biologiyanı dəyişdirən gen redaktə vasitələrinə uyğunlaşdırmışdı. Onun komandası həm CRISPR sistemlərindən, həm də ondan kənarda müxtəlif proqramlaşdırıla bilən zülallar tapıb.

Yeni işində yeni proqramlaşdırıla bilən sistemləri tapmaq üçün komanda fermentin RNT bələdçisinə bağlanan CRISPR Cas9 zülalının struktur xüsusiyyətini sıfırlamaqla başladı. Cas9-u belə güclü alətə çevirən əsas xüsusiyyət budur.

Zhang izah edir: “RNT-nin idarə olunması onu yenidən proqramlaşdırmağı nisbətən asanlaşdırır, çünki biz RNT-nin digər DNT və ya digər RNT-yə necə bağlandığını bilirik”. Onun komandası məlum və ya proqnozlaşdırılan strukturları olan yüz milyonlarla bioloji zülalda axtarış apararaq oxşar domeni paylaşan hər hansı birini axtarırdı. Daha uzaqdan əlaqəli zülalları tapmaq üçün onlar iterativ bir prosesdən istifadə etdilər: Cas9-dan əvvəllər başqaları tərəfindən RNT-ni bağladığı nümayiş etdirilən IS110 adlı zülal müəyyən etdilər. Daha sonra onlar RNT-ni bağlamağa imkan verən IS110-un struktur xüsusiyyətlərini sıfırladılar və axtarışlarını təkrarladılar.

Bu nöqtədə, axtarış o qədər çox uzaqdan əlaqəli zülal tapdı ki, komanda siyahının mənasını tapmaq üçün süni intellektə müraciət etdi.

Zhang laboratoriyasında hesablama bioloqu Guilhem Faure izah edir: “İterativ, dərin mədən işləri apararkən, nəticədə əldə edilən hitlər o qədər müxtəlif ola bilər ki, konservləşdirilmiş ardıcıllığa əsaslanan standart filogenetik metodlardan istifadə etməklə onları təhlil etmək çətindir”.

Gündəlik anlayışlar üçün Phys.org-a etibar edən 100.000-dən çox abunəçi ilə elm, texnologiya və kosmosda ən son yenilikləri kəşf edin . Pulsuz xəbər bülleteni üçün qeydiyyatdan keçin və mühüm nailiyyətlər, yeniliklər və tədqiqatlar haqqında gündəlik və ya həftəlik yeniləmələr əldə edin .Abunə ol

Protein böyük dil modeli ilə komanda tapdıqları zülalları ehtimal olunan təkamül əlaqələrinə görə qruplara yığa bildi. Bir qrup digərlərindən fərqlənirdi və onun üzvləri xüsusilə maraqlı idi, çünki onlar CRISPR sistemlərinin vacib komponentini xatırladan müntəzəm aralıqlı təkrarlanan ardıcıllıqla genlər tərəfindən kodlaşdırılırdı. Bunlar TIGR-Tas sistemləri idi.

Zhang komandası, əsasən bakteriya yoluxduran viruslarda meydana gələn 20.000-dən çox müxtəlif Tas zülalını kəşf etdi. Hər bir genin təkrarlanan bölgəsindəki ardıcıllıqlar – onun TIGR massivləri – zülalın RNT bağlayan hissəsi ilə qarşılıqlı əlaqədə olan RNT təlimatını kodlaşdırır. Bəzilərində RNT-ni bağlayan bölgə zülalın DNT-ni kəsən hissəsinə bitişikdir. Digərləri digər zülallara bağlanır, bu da həmin zülalları DNT hədəflərinə yönəltməyə kömək edə biləcəyini göstərir.

Zhang və komandası onlarla Tas zülalını sınaqdan keçirərək, bəzilərinin insan hüceyrələrində DNT-də məqsədyönlü kəsiklər etmək üçün proqramlaşdırıla biləcəyini nümayiş etdirdi. TIGR-Tas sistemlərini proqramlaşdırıla bilən alətlərə çevirmək barədə düşünərkən, tədqiqatçılar bu alətləri xüsusilə çevik və dəqiq edə biləcək xüsusiyyətlərlə həvəslənirlər.

Onlar qeyd edirlər ki, CRISPR sistemləri yalnız PAM (protospacer bitişik motivlər) kimi tanınan qısa motivlərlə əhatə olunmuş DNT seqmentlərinə yönəldilə bilər. TIGR Tas zülallarında isə əksinə, belə bir tələb yoxdur.

Elmi məsləhətçi Rhiannon Macrae deyir: “Bu, nəzəri cəhətdən genomdakı hər hansı bir sahənin hədəf alına bilməsi deməkdir”.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=188&slotname=8188791252&adk=1687169288&adf=809300024&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1740718879&rafmt=11&format=750×188&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-02-ancient-rna-delivery-gene-therapies.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTMzLjAuNjk0My4xNDEiLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siTm90KEE6QnJhbmQiLCI5OS4wLjAuMCJdLFsiR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEzMy4wLjY5NDMuMTQxIl0sWyJDaHJvbWl1bSIsIjEzMy4wLjY5NDMuMTQxIl1dLDBd&dt=1740718875794&bpp=1&bdt=75&idt=293&shv=r20250226&mjsv=m202502250101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Df22668bce9793ae4%3AT%3D1735196613%3ART%3D1740718602%3AS%3DALNI_Mb4Xpwl1SO1AcvqroR6xccDm_sheQ&gpic=UID%3D00000f7c5320f40b%3AT%3D1735196613%3ART%3D1740718602%3AS%3DALNI_Mb1dz_DHiT2yDzXLMaB9CDkQl4XGg&eo_id_str=ID%3Dcdf7f2f01784f52d%3AT%3D1735196613%3ART%3D1740718602%3AS%3DAA-Afjb8kbeupLLyQ0QHQmZxpM4v&prev_fmts=0x0%2C750x188%2C1903x945&nras=2&correlator=6537723709981&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=4&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=447&ady=3740&biw=1903&bih=945&scr_x=0&scr_y=0&eid=31090663%2C31090628%2C31090357%2C95350015%2C95353078%2C95353782&oid=2&pvsid=50841670135019&tmod=587195434&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C1920%2C1032%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=3&uci=a!3&btvi=2&fsb=1&dtd=3861

Komandanın təcrübələri həmçinin göstərir ki, TIGR sistemləri, Faure’un dediyinə görə, “ikili bələdçi sistem” adlandırdığı sistemə malikdir və DNT ikiqat sarmalının hər iki zəncirinin öz hədəf ardıcıllığına daxil olması ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və bu, onların yalnız RNT bələdçisi tərəfindən yönəldildikləri yerdə hərəkət etmələrini təmin etməlidir. Üstəlik, Tas zülalları yığcamdır – orta hesabla Cas9 ölçüsünün dörddə biri – onların çatdırılmasını asanlaşdırır, bu da gen redaktə vasitələrinin terapevtik tətbiqi üçün əsas maneəni aradan qaldıra bilər.

Kəşflərindən həyəcanlanan Zhang komandası indi TIGR sistemlərinin viruslardakı təbii rolunu, eləcə də onların tədqiqat və ya terapevtik məqsədlər üçün necə uyğunlaşdırıla biləcəyini araşdırır. Onlar insan hüceyrələrində işlədiyini tapdıqları Tas zülallarından birinin molekulyar quruluşunu təyin etdilər və bu məlumatı daha səmərəli etmək üçün səylərini istiqamətləndirmək üçün istifadə edəcəklər. Bundan əlavə, onlar TIGR-Tas sistemləri ilə insan hüceyrələrində müəyyən RNT emal edən zülallar arasında əlaqəni qeyd edirlər.

“Düşünürəm ki, bu əlaqələrin bəzilərinin nə ola biləcəyini öyrənmək üçün daha çox şey var və bu, bu sistemlərin insanlarda necə istifadə edildiyini daha yaxşı anlamağa kömək edə bilər” dedi Zhang.

Daha çox məlumat: Guilhem Faure və digərləri, TIGR-Tas: Prokaryotlarda və onların viruslarında modul RNT ilə idarə olunan DNT hədəfləmə sistemləri ailəsi, Elm (2025). DOI: 10.1126/science.adv9789

Jurnal məlumatı: Elm 

McGovern Beyin Tədqiqatları İnstitutu tərəfindən təmin edilmişdir