Texas Universitetinin MD Anderson Xərçəng Mərkəzi tərəfindən

redaktə edən: Gaby Clark , rəy verən: Robert Egan

 Redaktorların qeydləriBu iki görüntü, ATR +PKMYT1 inhibisiyasına cavab verənlə (solda) müqayisədə reaksiya verməyən hüceyrə xətti ilə sintetik ölümcüllüyü nümayiş etdirir. Uzun tellərdə göstərildiyi kimi, reaksiya verməyən şəxsin DNT-si, qısa və zədələnmiş tellərdə göstərilən pozulmuş proseslə müqayisədə replikasiya çəngəlinin irəliləmə prosesini normal şəkildə davam etdirir. Kredit: Texas Universitetinin MD Anderson Xərçəng Mərkəzi

Texas Universitetinin MD Anderson Xərçəng Mərkəzinin tədqiqatçıları tərəfindən Science Translational Medicine jurnalında dərc olunmuş yeni bir araşdırma, üçqat mənfi döş xərçənginin aqressiv alt tipi olan xəstələrdə terapevtik zəifliyi ətraflı şəkildə izah edir.

Eksperimental Radiasiya Onkologiyası professoru, fəlsəfə doktoru Xandan Keyomarsinin rəhbərliyi ilə aparılan tədqiqat göstərir ki, ATR və PKMYT1-in eyni vaxtda inhibə edilməsi Rb1 çatışmazlığı olan döş xərçəngi modellərində bir növ hüceyrə ölümünə səbəb olur.

Genom profilləmə, proteomika və xəstədən əldə edilən ksenotransplantatlardan istifadə edərək tədqiqatçılar normal hüceyrə bölünməsi üçün vacib olan Rb1 geninin itirilməsinin DNT təmir proseslərini pozduğunu və şiş hüceyrələrini yaşamaq üçün ATR və PKMYT1-dən asılı yollara etibar etməyə məcbur etdiyini, selektiv şəkildə hədəf alına bilən bir zəiflik yaratdığını müəyyən etdilər.

Keyomarsi bildirib ki, “Bu, irəliləyişli bir kəşfdir. Rb1 çatışmazlığı olan şişlər CDK4/6 inhibitorlarına cavab vermir, çünki onlar hüceyrə bölünməsini tənzimləmək üçün Rb1-dən asılıdırlar. Lakin eyni çatışmazlıq onları ATR və PKMYT1 inhibisiyasına qarşı həssas edir. Artıq tamamilə fərqli bir terapevtik strategiyadan faydalana biləcək xəstələri müəyyən edə bilərik.”

ATR və PKMYT1 birgə inhibisiyası

Tədqiqat göstərir ki, hüceyrə bölünməsi zamanı genom sabitliyini qorumaq üçün tələb olunan iki zülal olan ATR və PKMYT1 -in eyni vaxtda inhibə edilməsi Rb1 çatışmazlığı olan döş xərçənglərində hüceyrə ölümünə səbəb olur. Hər iki bərpa yolunu bloklamaqla müalicə xərçəng hüceyrəsinin DNT səhvlərini düzəltmə qabiliyyətini alt-üst edir və bu da fəlakətli DNT zədələnməsinə, apoptoza, şişin kiçilməsinə və klinikadan əvvəlki modellərdə sağ qalmanın yaxşılaşmasına səbəb olur.

Rb1 çatışmazlığı, eyni zamanda müqavimət göstərirsə, necə bir zəiflik yaradır?

Rb1 normal olaraq nəzarətsiz hüceyrə bölünməsinin qarşısını alır və genom bütövlüyünün qorunmasına kömək edir. Rb1 itirildikdə, hüceyrələr DNT səhvlərini daha tez toplayır və bədxassəli transformasiyaya meylli olurlar. Bu şişlər həmçinin CDK4/6 inhibitorlarına müqavimət göstərir, çünki terapiya hüceyrə dövrünü dayandırmaq üçün bütöv Rb1 yolundan asılıdır.

Mutasiyaların daha asan baş verməsinə imkan verən eyni mexanizm də bu zəifliyi yaradır. DNT mutasiyaları xərçəngin inkişafına səbəb ola bilsə də, xərçəng hüceyrələrinin də çoxalması lazımdır və əgər çoxaldıqca çoxlu mutasiyalar əmələ gətirirlərsə, artıq fəaliyyət göstərə bilmirlər. Bunun baş verməsi üçün qəsdən inhibitordan istifadə etmək sintetik ölümcüllük adlanır.

DNT-dəki mutasiyaların bərpası üçün də vacib olan iki zülal olan ATR və PKMYT1-i inhibə etməklə, bu strategiya mutasiyaların həddindən artıq yüklənməsinə səbəb olur və bu da hüceyrə ölümünə və nəticədə şişin kiçilməsinə səbəb olur. Bu tədqiqatda bu yolların hədəflənməsi şişin kiçilməsinə və klinikayaqədərki modellərdə ümumi sağ qalmanın artmasına səbəb olmuşdur.

Bu kəşfi klinikaya gətirmək üçün növbəti addımlar

Bu tədqiqatın ən diqqətəlayiq aspektlərindən biri onun yaxın müddətli klinik aktuallığıdır. Bir neçə ATR və PKMYT1 inhibitoru artıq klinik sınaqlardadır və FDA tərəfindən sürətli təyinat almışdır.

MD Anderson tədqiqatçıları tərəfindən də aparılan I Faza MYTHIC Sınaq, bərk şişlərdə müəyyən mutasiyalar üçün kombinasiyanı sınaqdan keçirən bir sınaq nümunəsidir. Mövcud tapıntılar, ikili ATR/PKMYT1 inhibisiyasından ən çox faydalanacaq xəstələri müəyyən etmək üçün Rb1 əsaslı biomarker strategiyalarının hazırlanmasına birbaşa təsir göstərə bilər.

Keyomarsi bildirib ki, “Bu kombinasiya strategiyasından başqa, tədqiqatımız həmçinin göstərir ki, Rb1 çatışmazlığı kimyaterapiya və şüa terapiyası kimi digər DNT-yə zərər verən terapiyalara qarşı həssaslığı proqnozlaşdırır”.

“Rb1 statusunun klinik qərar qəbuletmə prosesinə daxil edilməsi bu xəstələr üçün daha effektiv və fərdiləşdirilmiş müalicə planlarının hazırlanmasına kömək edə bilər.”

Daha çox məlumat

Xiao-Ting Jiang və digərləri, Rb1 çatışmazlığı döş xərçəngi hüceyrə xətlərində və xəstədən əldə edilən ksenotransplantatlarda ATR və PKMYT1-in birgə inhibisiyası ilə sintetik ölümə səbəb olur, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adx6797 . www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx6797

Jurnal məlumatları: Elmi Tərcümə Tibbi 

Əsas tibbi anlayışlar

RB1 zülalı, insanTexas Universitetinin MD Anderson Xərçəng Mərkəzi tərəfindən təmin edilir