Massaçusets Texnologiya İnstitutu tərəfindən

Lisa Lock tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

Məqalədəki bu şəklin detalında, Rett sindromu endotel hüceyrələri (sağda) qan damarlarında sıx bir möhür yaratmaq üçün əsas zülal olan ZO-1-in (yaşıl) daha az ifadəsini göstərir. Nəzarət hüceyrələri (solda) daha ətraflı ZO-1 göstərir. Müəllif: Molekulyar Psixiatriya (2026). DOI: 10.1038/s41380-026-03492-9

MIT tədqiqatçıları Rett sindromuna səbəb olan iki ümumi genetik mutasiyanın inkişaf edən beyin qan damarlarının struktur bütövlüyünü pozan və onları sızdıran bir molekulyar hadisə zəncirinə səbəb olduğunu aşkar ediblər. Tədqiqat problemi müəyyən bir mikroRNT-nin (miRNT-126-3p) həddindən artıq ifadəsi ilə əlaqələndirir və göstərir ki, miRNT səviyyələrinin aşağı salınması damar qüsurunun xilas edilməsinə kömək edir.

Rett sindromu həm beyinə, həm də bədənə təsir edən ağır bir inkişaf pozğunluğudur. Geniş şəkildə ifadə olunan MECP2 genindəki müxtəlif mutasiyalar səbəbindən yaranır, lakin ilk simptomlar təsirlənmiş uşaqlar (əsasən qızlar) 2-3 yaşına çatana qədər özünü göstərmir. Bu, beynin qan damarları üçün inkişafda kritik bir dövr olduğundan, MIT-dəki Picower Öyrənmə və Yaddaş İnstitutunun nevroloqları iki ümumi, lakin fərqli MeCP2 mutasiyasının damar inkişafına necə təsir edə biləcəyini və xəstəliyin dərin nevroloji patologiyasına necə töhfə verə biləcəyini modelləşdirmək üçün bir araşdırmaya başladılar.

Molecular Psychiatry jurnalında dərc olunmuş tədqiqatı aparmaq üçün aparıcı müəllif tədqiqatçı alim Tatsuya Osaki və baş müəllif professor Mriganka Sur, MeCP2 mutasiyaları ilə və olmadan damar inkişafını modelləşdirmək üçün inkişaf etmiş insan toxuması mədəniyyətləri hazırladılar. Kulturalar onlara yalnız mutasiyaların damarlara necə təsir etdiyini modelləşdirməyə və yaxından müşahidə etməyə imkan vermədi, həm də müşahidə etdikləri problemləri molekulyar olaraq təhlil etməyə və sonra kömək edən bir müdaxiləni sınaqdan keçirməyə imkan verdi.

“Rett sindromunda mikroRNT-lərin rolu göstərilib, lakin indi miRNT-126-3p-nin əslində MeCP2-dən sonra olduğunu və endotel hüceyrə disfunksiyasında birbaşa iştirak etdiyini nümayiş etdirmək Rett sindromu tapmacasının vacib bir hissəsidir”, – Picower İnstitutunun və MIT-in Beyin və Koqnitiv Elmlər Departamentinin Nyuton Nevrologiya professoru Sur bildirib.

Gəmilərin tikintisi və sızmaların aşkarlanması

Osaki, həmmüəllif və MIT Mexanika Mühəndisliyi və Bioloji Mühəndislik professoru Rocer D. Kammın laboratoriyasında postdoktorluq vəzifəsi də daxil olmaqla, illərlə toxuma mühəndisliyi təcrübəsinə əsaslanaraq, Rett sindromlu xəstələr tərəfindən bağışlanan insan tərəfindən induksiya edilmiş pluripotent kök hüceyrələrindən (iPS hüceyrələri) istifadə edərək ” 3 ölçülü mikrodamar şəbəkələri ” qurdu.

Bağışlanmış hüceyrələr kök hüceyrələrə, daha sonra isə endotel hüceyrələrinə (qan damarlarının onurğa sütunu) çevrilməyə təşviq edildi. Bir gelə yerləşdirilmiş və fibroblast hüceyrələri ilə qarışdırılmış endotel hüceyrələri öz-özünə boru şəbəkələrinə yığıldı və Osaki qan dövranını təmin etmək üçün onları mikrofluidiklərə birləşdirdi.

Kulturaların bir dəstində R306C mutasiyası var idi. Osaki genetik cəhətdən eyni olan, lakin mutasiyası olmayan bir nəzarət mikrovaskulyarizasiyası yaratdı. Kulturaların digər bir dəstində isə R168X mutasiyası var idi. Və yenə də Osaki bunu CRISPR istifadə edərək mutasiya istisna olmaqla, eyni olan bir nəzarət kulturası ilə cütləşdirdi.

Sur bildirib ki, tədqiqat qrupu bu iki mutasiyanı seçib, çünki onlar nisbətən yaygındır, lakin MeCP2 geninə fərqli təsir göstərir. Rett-ə səbəb olan bu fərqli mutasiyaların hər birinin nəticədə miRNA-126-3p-nin tənzimlənməsinin artmasına və qan damarlarının bütövlüyünün pozulmasına səbəb olduğu aşkarlanması damar problemlərinin həqiqətən xəstəliyin əsas xüsusiyyəti olduğunu göstərir.

“Bu mutasiyalar arasında ortaq bir şey var”, – deyə Sur bildirib.

Xüsusilə, laboratoriya testləri göstərdi ki, hər iki mutasiyanı özündə saxlayan damarlarda ZO-1 adlı bir zülalın ifadəsi azalıb ki, bu da qan damarlarındakı endotel hüceyrələri arasındakı birləşmələrin sıx bir möhür əmələ gətirməsini təmin etmək üçün vacibdir (kafel döşəməsindəki məhlul kimi). ZO-1 də bu birləşmələrə lokallaşmamışdır. Əlbəttə ki, sonrakı testlər Rett-mutasiya damar kulturalarının nəzarət qrupu ilə müqayisədə nisbətən sızdığını göstərdi.

Oxşar çatışmazlıqlar, qrupun yaratdığı başqa bir hüceyrə mədəniyyətində də özünü göstərdi. Bu mədəniyyətə astrosit hüceyrələri əlavə edildi və qan damarlarına və beyinə nəyin daxil olub-olmadığını sıx şəkildə tənzimləyən qan-beyin baryerini (QBB) daha yaxından simulyasiya etdilər. QBB problemlərinin Alzheimer, Huntington, ALS və frontotemporal demans kimi neyrodegenerativ xəstəliklərə səbəb olduğu geniş şəkildə şübhə altına alınır.

Rett sindromunda damar problemlərinin sinir funksiyasını necə poza biləcəyi barədə bir az məlumat əldə etmək üçün tədqiqatçılar neyronları Rett damar kulturalarından əldə etdikləri mühitə məruz qoydular. Bu sinir hüceyrələrində elektrik aktivliyi azalmışdı ki, bu da Rett endotel hüceyrələrindən gələn ifrazatın neyronları pozduğuna dair mümkün bir əlamətdir.

Günahkarı tutmaq

Ümumiyyətlə, MeCP2-nin rolu digər genlərin ifadəsini basdırmaqdır. Buna görə də, alimlərin gözləntiləri MeCP2 mutasiyalar tərəfindən pozulduqda, nəticədə bir çox genin həddindən artıq ifadəsi olacaqdı. Lakin ZO-1 aşağı səviyyədə tənzimlənirdi. Osakinin sözlərinə görə, bunun səbəbi var idi və miRNA-lar şübhəli idi, çünki onlar gen ifadəsinin tənzimləyiciləri kimi fəaliyyət göstərirlər.

Osaki dedi: “Buna görə də MeCP2 mutasiyası ilə ZO-1 aşağı tənzimlənməsi ilə BBB keçiriciliyinin artması arasında müəyyən bir vasitəçinin olması lazım olduğunu fərz etdik.” “Biz mikroRNT-lərə diqqət yetirdik.”

Həqiqətən də, Rett kulturalarında və nəzarət qrupunda miRNA-ları profilləşdirərək, alimlər miRNA-126-3p-nin həddindən artıq ifadə olunduğunu aşkar etdilər. Və RNT-ni ardıcıllıqla təyin etməklə, komanda Rett kulturalarında tənzimlənməyən damar bütövlüyünü dəstəkləmək üçün lazım olan daha çox molekulyar yol müəyyən etdi.

Ardıcıllıq və profil miRNA-126-3p yüksəlməsini dəyişdirilmiş molekulyar hadisələr zənciri ilə əlaqələndirsə də, Osaki və Sur daha qəti sübut axtardılar. Bunu əldə etmək üçün onlar Rett-mutasiya kulturalarını miRNA-126-3p səviyyələrini azaldan bir molekul olan “antisens” ilə müalicə etdilər. Bunun nəticəsində damar kulturalarında ZO-1 ifadəsi artdı və endotel hüceyrə baryer funksiyası qismən bərpa olundu – yəni daha az sızma. miRNA ifadəsinin aşağı salınması həmçinin alimlərin daha sağlam vəziyyətlərə aparan molekulyar yollarını da bərpa etdi.

Məlum oldu ki, miR-126-nı inhibə edən və lösemi üçün klinik sınaqdan keçən miRisten adlı bir dərman var. Osaki və Sur, Rett sindromunu modelləşdirən siçanlara bunun kömək edib-etmədiyini görmək üçün onu tətbiq etməyi planlaşdırdıqlarını söyləyirlər.

Nəşr detalları

Tatsuya Osaki və digərləri, Rett sindromunda damar bütövlüyünün miR126 vasitəçiliyi ilə dəyişdirilməsi, Molekulyar Psixiatriya (2026). DOI: 10.1038/s41380-026-03492-9

Jurnal məlumatları: Molekulyar Psixiatriya 

Əsas tibbi anlayışlar

Rett SindromuQan-Beyin Baryeri

Klinik kateqoriyalar

NevrologiyaMassaçusets Texnologiya İnstitutu tərəfindən təmin edilir