Rays Universitetinin Yang Gaonun rəhbərlik etdiyi tədqiqat qrupu ribonuklein turşusunun (RNT) səbəb olduğu immun reaksiyalarını tənzimləyən zülal olan ADAR1-in molekulyar mexanizmləri ilə bağlı yeni anlayışlar aşkar edib. Martın 17-də Molecular Cell jurnalında dərc olunan onların tapıntıları otoimmün xəstəliklərin müalicəsi və xərçəng immunoterapiyasının artırılması üçün yeni yollar aça bilər.

ADAR1 əsassız immun reaksiyaların qarşısını almaq üçün vacib olan bir proses olan ikiqat zəncirli RNT-də adenozini inozinə çevirir, lakin bu redaktənin molekulyar əsası hələ də qeyri-müəyyən olaraq qalır. Ətraflı biokimyəvi profilləşdirmə və struktur analizi vasitəsilə tədqiqatçılar ADAR1-in redaktə fəaliyyətinin RNT ardıcıllığından, dupleks uzunluğundan və redaktə sahəsinin yaxınlığındakı uyğunsuzluqlardan asılı olduğunu aşkar etdilər. ADAR1-in RNT-yə bağlı yüksək ayırdetmə strukturları onun RNT-nin bağlanması, substratın seçilməsi və dimerizasiyası mexanizmlərini ortaya qoyur.

“Tədqiqatımız ADAR1-in RNT-ni necə tanıdığını və emal etdiyini hərtərəfli başa düşməyə imkan verir” dedi bioelmlər üzrə dosent və Texas Xərçəngin Qarşısının Alınması və Tədqiqat İnstitutunun (CPRIT) alimi Gao. “Bu anlayışlar ADAR1 ilə əlaqəli xəstəlikləri hədəf alan yeni terapevtik strategiyalara yol açır.”

ADAR1-in RNT redaktə mexanizmi

Tədqiqatçılar xəstəliklə əlaqəli mutasiyaların ADAR1-in funksiyasına necə təsir etdiyini araşdırmaq üçün biokimyəvi və RNT sıralama analizlərindən istifadə edərək, spesifik mutasiyaların daha qısa RNT duplekslərinin redaktəsini pozduğunu nümayiş etdirdilər. Nəticələr potensial olaraq otoimmün xəstəliklərdə müşahidə edilən qüsurlara kömək edə bilər. Bu tədqiqat zülalın fəaliyyətini və sabitliyini qorumaqda ADAR1-in əsas hissəsi olan RNT-ni bağlayan domen 3-ün mühüm rolunu vurğulayır.

Üstəlik, alimlərin yüksək rezolyusiyaya malik struktur modelləri ADAR1 və RNT arasında əvvəllər məlum olmayan qarşılıqlı əlaqəni aşkara çıxarıb. Bu tapıntılar ADAR1 mutasiyalarının xəstəliyə necə töhfə verdiyini və terapevtik fayda üçün redaktə fəaliyyətinin necə modulyasiya oluna biləcəyini anlamaq üçün bir çərçivə təmin edir.

Tədqiqatçılar, bu anlayışlardan istifadə edərək, xəstəliyin kontekstindən asılı olaraq ADAR1 fəaliyyətini gücləndirən və ya maneə törədən məqsədyönlü müalicələr hazırlamağa ümid etdiklərini söylədilər. Bu, xərçəng immunoterapiyasında dəyərli ola bilər, burada ADAR1 səviyyələrinin manipulyasiyası immunitet sisteminin şişləri tanımaq və onlara hücum etmək qabiliyyətini yaxşılaşdıra bilər.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=188&slotname=8188791252&adk=1687169288&adf=4054963813&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1742297487&rafmt=11&format=750×188&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-03-rna-protein-insights-treatment-cancer.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTM0LjAuNjk5OC44OSIsbnVsbCwwLG51bGwsIjY0IixbWyJDaHJvbWl1bSIsIjEzNC4wLjY5OTguODkiXSxbIk5vdDpBLUJyYW5kIiwiMjQuMC4wLjAiXSxbIkdvb2dsZSBDaHJvbWUiLCIxMzQuMC42OTk4Ljg5Il1dLDBd&dt=1742297485592&bpp=1&bdt=78&idt=222&shv=r20250305&mjsv=m202503130101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Df22668bce9793ae4%3AT%3D1735196613%3ART%3D1742297208%3AS%3DALNI_Mb4Xpwl1SO1AcvqroR6xccDm_sheQ&gpic=UID%3D00000f7c5320f40b%3AT%3D1735196613%3ART%3D1742297208%3AS%3DALNI_Mb1dz_DHiT2yDzXLMaB9CDkQl4XGg&eo_id_str=ID%3Dcdf7f2f01784f52d%3AT%3D1735196613%3ART%3D1742297208%3AS%3DAA-Afjb8kbeupLLyQ0QHQmZxpM4v&prev_fmts=0x0&nras=1&correlator=7223450782523&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=3&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=448&ady=2315&biw=1905&bih=945&scr_x=0&scr_y=0&eid=95332925%2C95354598%2C31090357&oid=2&pvsid=21794247871723&tmod=294521279&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fpage4.html&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C1920%2C1032%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7Co%7CpeEbr%7C&abl=NS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=1953

RNT əsaslı terapevtiklər

ADAR1-in struktur və biokimyəvi xassələrini başa düşmək, gen terapiyası və dəqiq tibbdə potensial tətbiqlərlə xüsusi terapevtik məqsədlər üçün RNT redaktəsini incə tənzimləyən dərmanların dizaynına da kömək edə bilər .

Bundan əlavə, tədqiqatın nəticələri RNT bağlayan zülalları hədəf alan dərman kəşfi səylərinə geniş təsir göstərə bilər.

“ADAR1-ə dair struktur anlayışlarımız xəstəlik şəraitində RNT redaktəsini modulyasiya edə bilən kiçik molekulların və ya mühəndis zülallarının dizaynı üçün möhkəm zəmin yaradır” dedi Gao laboratoriyasında doktorluqdan sonrakı tədqiqatçı və bu tədqiqatın ilk müəllifi Xiangyu Deng.

Gələcək istiqamətlər

Əhəmiyyətli töhfələrinə baxmayaraq, tədqiqatın hüceyrələrdə olan təbii RNT strukturlarının mürəkkəbliyini tam əks etdirməyən sintetik RNT substratlarının ilkin istifadəsi kimi məhdudiyyətləri var. Bununla belə, ümumilikdə, bu tədqiqat ADAR1 vasitəçiliyi ilə RNT redaktəsinin molekulyar əsasları haqqında anlayışımızı xüsusilə inkişaf etdirir. O , struktur və biokimyəvi yol xəritəsini təmin etməklə otoimmün xəstəliklər , xərçəng və digər şərtlər üçün müalicələri dəyişdirə bilən RNT hədəflənmiş terapiyaların inkişafı üçün təməl qoyur .

“Biz daha mürəkkəb bioloji sistemlərdə ADAR1-in funksiyasını araşdırmağa davam etdikcə, onun RNT-nin redaktə imkanlarından istifadə edən yeni terapevtik strategiyalar açmağa ümid edirik” dedi Gao.

Bu tədqiqatın həmmüəllifləri arasında Hyuston Metodist Tədqiqat İnstitutunun Neyroregenerasiya Mərkəzindən Lina Sun, Rashmi Basavaraj və Yi-Lan Weng və Baylor Tibb Kollecinin Verna və Marrs McLean Biokimya və Molekulyar Farmakologiya Departamentindən Min Zhang və Jin Wang daxildir.

Daha çox məlumat: Xiangyu Deng və digərləri, ADAR1 vasitəçiliyi ilə RNT redaktəsinin biokimyəvi profili və struktur əsasları, Molekulyar Hüceyrə (2025). DOI: 10.1016/j.molcel.2025.02.017

Jurnal məlumatı: Molecular Cell 

Rays Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir