Ingrid Fadelli , Medical Xpress

Gaby Clark tərəfindən redaktə edilmiş , Robert Eqan tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriŞizofreniya risk lokusları ilə əlaqəli tənzimləyici bölgələri vurğulayan insan neyron nüvələrinin xromatin əlçatanlıq xəritəsi. Kredit: Roussos Laboratoriyası / Sinay dağındakı Icahn Tibb Məktəbi.

Şizofreniya hallüsinasiyalar, özü və ya dünya haqqında yanlış inanclar (yəni hezeyanlar) və düşüncə, emosiya və qavrayışda digər pozulmalarla xarakterizə olunan ağır nevropsikiyatrik xəstəlikdir. Son genetik tədqiqatlar göstərir ki, bu pozğunluq üçün bir çox risk variantları genomun kodlaşdırılmayan bölgələrində yerləşir – protein ardıcıllığını dəyişdirməyən, lakin genlərin necə işə salındığını və söndürülməsini tənzimləyən DNT uzantıları.

Bu kodlaşdırılmayan variantların gen tənzimləməsinə təsir edən əsas üsullardan biri xromatinin əlçatanlığını, DNT-nin sıx və ya boş şəkildə qablaşdırılma dərəcəsini dəyişdirməkdir ki, bu da genlərin aktiv və ya söndürülə biləcəyini müəyyən edir. Xromatin əlçatanlığı epigenetik işarədir, yəni əsas DNT ardıcıllığını dəyişmədən gen fəaliyyətinə təsir göstərir.

Xəstəliklərin Neyrogenomikası Mərkəzinin, Fridman Beyin İnstitutunun, Sinay dağındakı İcahn Tibb Məktəbinin və ABŞ-dakı digər institutların tədqiqatçıları bu yaxınlarda şizofreniya xəstəsi olan və olmayan şəxslərdən alınan mindən çox beyin nümunəsindən neyronlarda və digər qeyri-neyron hüceyrələrində xromatinin əlçatanlığının xəritəsini çəkdilər . Bu xromatin mənzərələrini müqayisə edərək, hallar və nəzarətlər arasında fərqlənən tənzimləyici “açarları” müəyyən etdilər. Onların Nature Neuroscience jurnalında dərc olunmuş məqalələri göstərir ki, bu dəyişikliklərin çoxu dölün beyninin erkən inkişafı ilə bağlıdır.

“Bizim işimiz psixiatriya və nevrologiyada uzun müddətdir davam edən bir sualla başladı: niyə şizofreniya üçün genetik risk faktorları, çoxu erkən beyin inkişafı zamanı təsir göstərir – klinik olaraq həyatda daha sonra özünü göstərir?” Kiran Girdhar və Panos Roussos dedi.

Bunu araşdırmaq üçün bizim yanaşmamız bu erkən inkişaf pozğunluqlarının molekulyar “barmaq izlərini” tapa bildiyimizi görmək üçün şizofreniya xəstəsi olan yetkin beyinlərdən DNT bölgələrinin nə qədər açıq və ya qapalı olduğunu əks etdirən epigenetik işarə olan xromatinin əlçatanlığının xəritəsini çəkmək idi.

Tədqiqatçılar, ardıcıl olaraq şizofreniya ilə əlaqəli olan və yüksək səviyyəli idrak funksiyaları üçün kritik olan beyin bölgəsi olan prefrontal korteksdən postmortem beyin toxumasını təhlil etdilər. Onlar şizofreniya xəstəsi olan şəxslərdən və sağlam nəzarətdən nümunələr toplayıblar.

Onlar nüvələri neyron və qeyri-neyron fraksiyalarına ayıraraq, hər bir hüceyrə növünü müstəqil şəkildə tədqiq etməyə imkan verirdilər. Komanda daha sonra əlçatan DNT-yə molekulyar “teqlər” daxil etməklə açıq xromatinin bölgələrini müəyyən edən qabaqcıl texnika olan ATAC-seq (Transposaz-Əlçatan Xromatin üçün Təhlil) tətbiq etdi. Bu etiketlər hər bir hüceyrə tipində hansı genomik bölgələrin açıq və potensial olaraq aktiv olduğunu qeyd edərək, 1300-dən çox beyin nümunəsində tənzimləyici mənzərənin ətraflı xəritəsini yaradır ki, bu da öz növünün ən böyük tədqiqatlarından biridir.Erkən dölün inkişafı zamanı qurulan xromatin nümunələrinin yetkin neyronlarda necə qaldığını və şizofreniyada necə dəyişdiyini göstərən sxematik. Kredit: Roussos Laboratoriyası / Sinay dağındakı Icahn Tibb Məktəbi.

Neyronal xromatin dəyişiklikləri genetik riski dölün inkişafı ilə əlaqələndirir

Komandanın təhlili kritik bir nəticə verdi: şizofreniyada daha yüksək xromatin əlçatanlığı olan neyron bölgələri, lakin qeyri-neyronal hüceyrələrdə dəyişikliklər deyil, genetik risk variantları üçün güclü zənginləşmə göstərdi. Bu, kütləvi beyin toxumasından daha çox xüsusi hüceyrə növlərinin araşdırılmasının vacibliyini vurğuladı və neyronlarda artan xromatin açıqlığının şizofreniya riski ilə birbaşa əlaqəli olduğunu nümayiş etdirdi.

Bu xromatin xəritələrini genetik məlumatlar və təkhüceyrəli analizlərlə birləşdirərək , tədqiqatçılar aşkar etdilər ki, şizofreniyada daha yüksək xromatin əlçatanlığı olan neyron bölgələri adətən fetal beyin inkişafında müşahidə olunan xromatin nümunələrinə bənzəyir. Bu, həyatın erkən dövründə qurulmuş molekulyar imzaların yetkinlik yaşına qədər davam etdiyini və xəstəlik riskinə töhfə verdiyini göstərir.

Komanda həmçinin gen aktivliyini birlikdə idarə etmək üçün xromosomlar arasında əlaqə saxlayan genomik bölgələrin koordinasiya edilmiş şəbəkəsi olan görkəmli neyron trans-tənzimləyici domenini müəyyən etdi. Nəzarət elementlərinin təsir etdikləri genlərə bitişik yerləşdiyi tipik gen tənzimləməsindən fərqli olaraq, trans-tənzimləyici domen uzaq yerlərdə fəaliyyəti təşkil edən genomik “hub” rolunu oynayır. Bu mərkəz xüsusilə yetişməmiş glutamaterjik neyronlarla zənginləşdirilmiş və şizofreniyada görülən əsas neyroinkişaf xromatin imzalarını birləşdirmişdir.

“Şizofreniyası olan yetkin neyronlarda müşahidə etdiyimiz xromatin nümunələri inkişaf etməkdə olan dölün beynində olanları əks etdirir” dedi Girdhar və Roussos. “Bu, erkən inkişaf prosesləri ilə yetkin xəstəlik vəziyyəti arasında molekulyar körpü təmin edir.”

Bu tapıntıları təsdiqləmək üçün komanda bu trans-tənzimləyici domen daxilindəki genetik risk variantlarının xəstəliyi proqnozlaşdıra bilib-bilmədiyini test etdi. Maraqlıdır ki, bütün məlum şizofreniya risk variantlarının yalnız 2-3%-ni təşkil etməsinə baxmayaraq, daha yüksək xromatinə əlçatanlıq bölgələrindəki bu spesifik variantlar Milyon Veteran Proqramından 195.000-dən çox fərdin ibarət müstəqil kohortunda şizofreniya xəstəsi olan şəxsləri onsuz olanlardan etibarlı şəkildə fərqləndirirdi.

Gələcək tədqiqatlar üçün istiqamətlər

Girdhar və Roussos, “Bu tədqiqat şizofreniya kontekstində neyron və qeyri-neyronal xromatin əlçatanlıq xəritəsinin bu günə qədər ən ətraflı xəritələrindən birini təqdim edir” dedi. “Bu, xəstəliyin molekulyar arxitekturasının erkən beyin inkişafında dərin kök saldığını göstərir, baxmayaraq ki, simptomlar daha sonra görünür.”

İrəliyə baxaraq, komanda bütün neyronları birlikdə öyrənməkdən kənara çıxmağı, bunun əvəzinə ən güclü xəstəliklə əlaqəli xromatin dəyişikliklərini göstərən xüsusi neyronal alt tipləri və kortikal təbəqələri təyin etməyi hədəfləyir. Tək hüceyrəli ATAC-seq-ni məkan xəritəsi ilə birləşdirərək, onlar bu tənzimləyici siqnalları beyin toxumasında lokallaşdırmağa və onları tək hüceyrəli RNT və zülal məlumatları ilə birləşdirməyə ümid edirlər.

Bu inteqrativ yanaşma hər bir neyron təbəqəsindəki açıq xromatin bölgələri tərəfindən hansı genlərin və zülalların idarə olunduğunu aşkar edəcək. Nəhayət, onların məqsədi pozğunluq üçün dəqiq terapevtik hədəflərin kəşfinə rəhbərlik edə biləcək hərtərəfli, hüceyrə tipli şizofreniya riskinin xəritəsini yaratmaqdır.

Müəllifimiz İnqrid Fadelli tərəfindən sizin üçün yazılmış, Gaby Clark tərəfindən redaktə edilmiş və Robert Eqan tərəfindən yoxlanılmış və nəzərdən keçirilmiş bu məqalə diqqətli insan əməyinin nəticəsidir. Müstəqil elmi jurnalistikanı yaşatmaq üçün sizin kimi oxuculara güvənirik. Bu hesabat sizin üçün əhəmiyyət kəsb edirsə, lütfən, ianə (xüsusilə aylıq) nəzərdən keçirin. Siz təşəkkür olaraq reklamsız hesab əldə edəcəksiniz .

Daha çox məlumat: Kiran Girdhar və digərləri, Şizofreniya xəstələrinin beyinlərindəki neyron xromatin mənzərəsi erkən fetal inkişafla əlaqələndirilir, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02081-3 .

Jurnal məlumatı: Nature Neuroscience 

© 2025 Science X Network