Lüdviq Xərçəng Araşdırması, aqressiv beyin xərçəngi glioblastoma multiforme (GBM) təkrarlayan şişlərinin radioterapiya, cərrahiyyə və immunoterapiya kimi müdaxilələrlə məhv edilmiş bədxassəli sələflərin lifli çapıqlarından çıxdığını aşkar etdi.

Lüdviq Lozannadan Johanna Joyce, Spencer Watson və məzun Anoek Zomerin rəhbərlik etdiyi və Xərçəng Hüceyrəsinin cari sayında dərc olunmuş – bu, üz qabığında göstərilmişdir – tədqiqat bu çapıqların şişlərin yenidən böyüməsini təmin etdiyini və onların bədxassəli şişlərini təxrib etmək üçün dərman hədəflərini necə müəyyənləşdirdiyini təsvir edir. dəstək. O, həmçinin GBM-nin siçan modellərindən istifadə edərək preklinik sınaqlarda bu cür kombinasiya terapiyalarının effektivliyini nümayiş etdirir.

“Biz fibrotik çapıqları müalicədən sonra GBM-nin yenidən canlanmasının əsas mənbəyi kimi müəyyən etdik və bunun şişin yenidən böyüməsi üçün necə qoruyucu niş yaratdığını göstərdik” dedi Joyce. “Bizim tapıntılar göstərir ki, mövcud müalicə strategiyalarına anti-fibroz agentləri əlavə etməklə beyində çapıqlanma prosesinin qarşısını almaq glioblastomaların təkrarlanmasının qarşısını almağa və terapiyanın nəticələrini yaxşılaşdırmağa kömək edə bilər.”

Bu cür müdaxilələrə böyük ehtiyac var. GBM böyüklərdə beyin xərçənginin ən çox yayılmış və aqressiv formasıdır. Xərçəng üçün təsirli müalicələrin yaradılması üçün xeyli səy göstərməsinə baxmayaraq, xəstələrin orta ömrü diaqnozdan sonra təxminən 14 ay qalır.

Cari tədqiqatın mənşəyi 2016-cı ilə təsadüf edir, Coys laboratoriyası Science jurnalında GBM müalicəsi üçün perspektivli immunoterapiyaya müqaviməti aradan qaldırmaq üçün strategiyaların siçan modellərində tədqiqi haqqında məlumat verdikdə . Koloniya stimullaşdırıcı faktor-1 reseptoru (CSF-1R) tərəfindən siqnalın ötürülməsini maneə törədən və bu gün klinik sınaqlarda qiymətləndirilir – bu eksperimental terapiya makrofaqlar kimi tanınan immun hüceyrələri və onların beyində rezident versiyaları olan mikrogliaları hədəf alır. GBM hüceyrələri şiş böyüməsini və sağ qalmasını dəstəkləmək üçün .

Joyce laboratoriyası göstərdi ki, CSF-1R inhibisyonu bu immun hüceyrələrini anti-şiş vəziyyətinə yenidən proqramlaşdırır və buna görə də şişin əhəmiyyətli reqressiyasına səbəb olur. Bununla belə, Elm tədqiqatının göstərdiyi kimi , siçanların təxminən yarısı terapiyaya ilkin reaksiyadan sonra relaps göstərir. “Bu müşahidədə ən diqqət çəkəni o idi ki, immunoterapiyadan sonra beyin şişi hər dəfə təkrarlananda, şişin ilkin yerində əmələ gələn çapıqların yanında yenidən böyüyürdü” dedi Coys.

Cari araşdırmada Joyce, Watson, Zomer və onların həmkarları GBM terapiyası keçirən xəstələrdən alınan şiş nümunələrini araşdırdılar və fibrotik çapıqların insanlarda da terapiyadan sonra meydana gəldiyini və eyni şəkildə şişin təkrarlanması ilə əlaqəli olduğunu göstərdilər. Onlar həmçinin göstərdilər ki, fibrotik çapıqlar təkcə immunoterapiyaya deyil, həm də şişlərin cərrahi və radioloji yolla çıxarılmasına cavab olaraq baş verir.

Fibrozun residivə necə kömək etdiyini araşdırmaq üçün tədqiqatçılar çapıqların hüceyrə və molekulyar coğrafiyasını və yenidən yaranan şişlərin mikro mühitini təhlil etmək üçün qabaqcıl texnologiyaların inteqrasiya olunmuş dəstini tətbiq etdilər.

Bu texnologiyalara fərdi hüceyrələrdə qlobal gen ifadəsinin təhlili, toxumalardakı zülalların hərtərəfli təhlili, həmçinin iş axını və hiperpleksləşdirilmiş immunofluoressensiya görüntüləmə (HIFI) adlı toxumaların məkan analizi üçün AI ilə işləyən analitik üsullar dəsti daxildir. Bu yaxınlarda Watson və Joyce laboratoriyasındakı həmkarları tərəfindən hazırlanmış HIFI, toxumaların geniş en kəsikləri boyunca hüceyrələrdə və ətrafında çoxsaylı molekulyar markerlərin eyni vaxtda vizuallaşdırılmasına imkan verir və şiş mikromühitinin dənəvər xəritələrinin yaradılmasına imkan verir.

“Birlikdə tətbiq edilən bu qabaqcıl üsullar bizə fibrotik çapıqların necə əmələ gəldiyini dəqiq görməyə imkan verdi” dedi Watson. “Onlar aşkar etdilər ki, fibroz qalıq xərçəng hüceyrələri üçün bir növ qoruyucu barama rolunu oynayır və onları terapiyaya böyük dərəcədə davamlı olduqları hərəkətsiz vəziyyətə gətirir. Biz aşkar etdik ki, o, həm də onları immun sisteminin nəzarətindən və aradan qaldırılmasından qoruyur.”

Müalicədən sonra toxuma mikromühitinin inteqrasiya olunmuş təhlili göstərdi ki, şişi qidalandıran qan damarları ilə əlaqəli hüceyrələrin nəsilləri funksional olaraq fibroblastlara – yaraların sağalmasında adətən iştirak edən lif istehsal edən hüceyrələrə bənzəyəcək şəkildə dəyişdirilir.

Bu perivaskulyar mənşəli fibroblastabənzər (PDFL) hüceyrələr əvvəllər reqressiya edən şişin tutduğu bölgədə yayılır və burada fibrotik çapıqların yaranmasına vasitəçilik edirlər. Tədqiqatçılar aşkar ediblər ki, bu hüceyrələr xüsusilə neyroiltihab və sitokinlər kimi tanınan immun faktorları, xüsusən transformasiya edən böyümə faktoru-β (TGF-β) tərəfindən aktivləşdirilir.

“Fibrotik çapıqların hədəflənməsinin GBM üçün terapevtik nəticələri yaxşılaşdıra biləcəyini görmək üçün biz TGF-β siqnalını bloklamaq və CSF-1R inhibisyonu ilə birlikdə neyroiltihabları yatırmaq üçün mövcud dərmanlardan istifadə edərək bir müalicə rejimi hazırladıq və GBM-nin siçan modellərindən istifadə edərək preklinik sınaqlarda qiymətləndirdik. “dedi Coys.

“Biz həmçinin bu əlavə müalicələri araşdırmalarımızla müəyyən edilmiş maksimum PDFL aktivləşdirmə dövrünə uyğun təyin etdik. Nəticələrimiz göstərir ki, dərman birləşməsi fibrotik çapıqları maneə törədir, sağ qalan şiş hüceyrələrinin sayını azaldır və müalicə olunan siçanların sağ qalmasını nəzarət qrupları ilə müqayisədə uzatdı. “

Tədqiqatçılar, fibrotik çapıqları məhdudlaşdırmaq üçün yanaşmaların cərrahi, radiasiya və ya makrofaq hədəfləmə terapiyaları alan GBM xəstələri üçün nəticələri əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıra biləcəyini təklif edirlər. Əlavə tədqiqatlar, qeyd edirlər ki, bu cür kombinasiya terapiyaları üçün daha yaxşı dərman hədəfləri verəcəkdir.

Daha çox məlumat: Spencer S. Watson et al, Anti-CSF-1R terapiyasına fibrotik cavab glioblastoma residivini gücləndirir, Xərçəng Hüceyrəsi (2024). DOI: 10.1016/j.ccell.2024.08.012

Jurnal məlumatı: Xərçəng Hüceyrəsi , Elm

Lüdviq Xərçəng Araşdırması tərəfindən təqdim edilmişdir