Günəş yanıqları və qocalmış dəri zərərli ultrabənövşəyi şüalara, tütün tüstüsünə və digər kanserogenlərə məruz qalmanın aşkar təsiridir. Ancaq təsirlər yalnız dərinin dərinliyinə təsir etmir. Bədənin daxilində DNT sözün əsl mənasında parçalanır.

Bədənin necə sağaldığını və özünü DNT zədəsindən necə qoruduğunu anlamaq, genetik pozğunluqların və xərçəng kimi həyati təhlükəsi olan xəstəliklərin müalicəsi üçün çox vacibdir. Lakin çoxsaylı araşdırmalara və tibbi nailiyyətlərə baxmayaraq, DNT təmirinin molekulyar mexanizmləri haqqında çox şey sirr olaraq qalır.

Son bir neçə il ərzində Corciya Dövlət Universitetinin tədqiqatçıları nükleotid eksizyonunun təmiri (NER) adlı mürəkkəb molekulyar yolu öyrənmək üçün Enerji Departamentinin Oak Ridge Milli Laboratoriyasında Summit superkompüterindən istifadə ediblər . NER zədələnmiş DNT-ni cərrahi dəqiqliklə kəsmək (aksiz) üçün yüksək dinamik protein komplekslərinin bir sırasına əsaslanır.

Nature Communications -da nəşr olunan son araşdırmasında komanda, kəsikdən əvvəl kompleks və ya PInC adlı kritik NER komponentinin kompüter modelini qurdu. PInC NER yolunun son mərhələlərində DNT təmiri proseslərinin tənzimlənməsində əsas rol oynayır. NER-in mürəkkəb hadisələr ardıcıllığının və bu yolda PInC-nin rolunun deşifrə edilməsi yeni müalicə üsullarının işlənib hazırlanması və vaxtından əvvəl qocalma və bəzi xərçəng növlərinə gətirib çıxaran şərtlərin qarşısının alınması üçün əsas anlayışları təmin edə bilər.

Corciya Dövlət Universitetinin kimya professoru, aparıcı müstəntiq İvaylo İvanov, “Hüceyrələrin öz genetik materialını necə təmir etməsi ilə maraqlanırıq” dedi. “NER incə balanslaşdırılmış molekulyar mexanizmlərə əsaslanan üç mərhələli prosesdən istifadə edərək hər cür müxtəlif DNT zədəsini təmir edən çox yönlü bir yoldur. Təəssüf ki, bu mexanizmə müdaxilə edən və ciddi insan xəstəliklərinə səbəb olan zərərli mutasiyalar inkişaf edə bilər.”

“Bununla belə, genetik mutasiyaların təsirləri onların təmir komplekslərindəki mövqelərindən asılı olaraq heyrətamiz dərəcədə fərqli ola bilər. Bəzi hallarda mutasiyalar xəstələrin ultrabənövşəyi şüalara həssaslığı və həddindən artıq xərçəngə meylli olması ilə nəticələnir. Digər hallarda isə anormal inkişafa və vaxtından əvvəl qocalmağa səbəb olur”. “Bunun niyə baş verdiyi molekulyar səviyyədə tam başa düşülməyib. Kompüter modelləşdirmə səylərimizin üzə çıxarmaq məqsədi bu sirrdir.”Oyna

00:00

00:48SəssizParametrlərPIPTam ekrana daxil olun

OynaPInC məclisinin struktur təşkili. PInC montajı alt bölmələrlə rənglənir. XPG, XPF/ERCC1 və DNT karikatura təsvirində göstərilir. TFIIH, XPA və RPA səthi təsvirdə göstərilir. DNT zəncirini ehtiva edən lezyon mavi rəngdə göstərilir; zədələnməmiş ip mavi rənglə göstərilir. Kredit: Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52860-y

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=188&slotname=8188791252&adk=1687169288&adf=4054963813&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1741861364&rafmt=11&format=750×188&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-03-supercomputer-molecular-blueprint-dna.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTMzLjAuNjk0My4xNDIiLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siTm90KEE6QnJhbmQiLCI5OS4wLjAuMCJdLFsiR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEzMy4wLjY5NDMuMTQyIl0sWyJDaHJvbWl1bSIsIjEzMy4wLjY5NDMuMTQyIl1dLDBd&dt=1741861364428&bpp=1&bdt=66&idt=106&shv=r20250305&mjsv=m202503100101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Df22668bce9793ae4%3AT%3D1735196613%3ART%3D1741861112%3AS%3DALNI_Mb4Xpwl1SO1AcvqroR6xccDm_sheQ&gpic=UID%3D00000f7c5320f40b%3AT%3D1735196613%3ART%3D1741861112%3AS%3DALNI_Mb1dz_DHiT2yDzXLMaB9CDkQl4XGg&eo_id_str=ID%3Dcdf7f2f01784f52d%3AT%3D1735196613%3ART%3D1741861112%3AS%3DAA-Afjb8kbeupLLyQ0QHQmZxpM4v&prev_fmts=0x0&nras=1&correlator=3094064974960&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=4&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=448&ady=2671&biw=1905&bih=945&scr_x=0&scr_y=0&eid=42532243%2C95354313%2C95354337%2C95354597%2C31090900%2C31088249%2C31090357&oid=2&pvsid=1313448826899251&tmod=1187542503&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C1920%2C1032%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=110

Üç təmir aktı

NER üç fərqli mərhələdə inkişaf edir: tanınma, yoxlama və təmir. Hər bir mərhələ xüsusi funksiyaları yerinə yetirmək üçün müxtəlif zülal qruplarını tələb edir, məsələn, travma qrupunun təcili yardım otağında yaralı xəstələri müalicə etmək üçün lazım olan müxtəlif mütəxəssisləri var. Beləliklə, NER maşınları tapşırığın yerinə yetirilməsindən asılı olaraq öz formasını uyğunlaşdıra və dəyişə bilər.

Birinci mərhələdə NER zülalı XPC (xeroderma pigmentosum qrup C) zədələnmiş DNT-nin və ya lezyonun yerini təyin edən ilk cavab verən kimi fəaliyyət göstərir və sonra zərəri əlçatan etmək üçün DNT spiralını bükür. XPC daha sonra zərərin yoxlanılması və ya lezyonların skan edilməsi adlanan ikinci mərhələni başlatmağa kömək etmək üçün digər təmir zülallarını çağırır.

Burada NER zülal mexanizmi növbəti formasına keçir. XPC geri addım atdıqca, transkripsiya faktoru IIH və ya TFIIH (TF-2-H olaraq tələffüz olunur) adlanan zülal kompleksi öz mövqeyinə keçir. TFIIH daha da DNT bölməsini açır və yeni məruz qalmış ipi lezyonlar üçün skan edir.

Bundan sonra, təmirin üçüncü və son mərhələsində cərrahın – PInC-nin əlindədir.

“Xəstə” sabitləşərək əməliyyata hazır olduqda, zədələnmiş DNT zəncirinin çıxarılması əməliyyatı başlaya bilər. İki ferment, XPF və XPG (xeroderma pigmentosum qrupları F və G) özlərini lezyonun hər tərəfində dəqiq şəkildə yerləşdirir və DNT-nin zədələnmiş seqmentini kəsmək üçün molekulyar qayçı rolunu oynayır.

Zərər çıxarıldıqdan sonra geridə qalan boşluğu doldurmaq üçün yeni DNT sintez edilir. Nəhayət, DNT onurğası möhürlənir və zədələnmiş DNT sağlamlığa qaytarılır.Oyna

00:00

00:24SəssizParametrlərPIPTam ekrana daxil olun

OynaXP və XP/CS xəstəlik mutasiyalarının PInC icma strukturuna uyğunlaşdırılması. Şəbəkə təhlilindən əldə edilən dinamik icmalar Şəkil 6-da göstərildiyi kimi rənglənir. İnsan xəstəlik mutasiyaları sfera şəklində təmsil olunur və fenotiplə rənglənir. Kredit: Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52860-y

“Bilmək istədiyimiz şey lezyonların skan edilməsi mərhələsindən sonra PInC-nin necə formalaşmasıdır” dedi İvanov. “Zədələnmiş DNT zəncirinin ikili kəsilməsini həyata keçirən iki ferment alt bölməsinin yerləşməsinə necə nəzarət edir? Və ən əsası, iki ferment arasında hər hansı çarpaz söhbət varmı? Onlar bir-birini hiss edirmi?”

Gündəlik anlayışlar üçün Phys.org-a etibar edən 100.000-dən çox abunəçi ilə elm, texnologiya və kosmosda ən son yenilikləri kəşf edin . Pulsuz xəbər bülleteni üçün qeydiyyatdan keçin və mühüm nailiyyətlər, yeniliklər və tədqiqatlar haqqında gündəlik və ya həftəlik yeniləmələr əldə edin .Abunə ol

“Bu vacibdir, çünki zədələnmiş DNT zəncirinin parçalanmasından sonra bərpa prosesinin bu boşluğu dolduraraq tamamlanması həyati əhəmiyyət kəsb edir” dedi. “Əks halda, bu, hüceyrə ölümünə və ya hüceyrə üçün son dərəcə zərərli olan iki telli qırılmaların meydana gəlməsinə səbəb olacaq.”

Bu suallara cavab vermək tədqiqatçılardan PInC-nin strukturunu həll etməyi tələb edirdi. Biologiyada zülal quruluşunu başa düşmək zülal birləşmələrinin davranışını və ya funksiyasını anlamaq üçün vacibdir. Zülalların formaları, ölçüləri və qarşılıqlı əlaqəsi onların böyük biomolekulyar birləşmələr yaratmaq üçün necə birləşdiyini müəyyənləşdirir.

“Biz müxtəlif biofiziki üsullardan, xüsusən krio-elektron mikroskopiyadan əldə edilən məlumatlardan istifadə edərək PInC-nin struktur modelini birləşdirdik” dedi İvanov. “Ancaq sonda hesablama hər şeyi bir araya gətirən şeydir.”

Yapboz tapmacasının parçaları kimi, PInC modeli də zülalların məlum strukturlarından yığılmalı və bütün fərdi parçalar 3D-də bir araya gətirilməli idi. Bununla belə, PInC komponentlərinin çoxunun məlum eksperimental strukturları yox idi.

Bu çətinliyin öhdəsindən gəlmək üçün tədqiqatçılar naməlum strukturları və PInC-ni bir yerdə saxlayan zülallar arasındakı interfeysləri proqnozlaşdırmaq üçün AlphaFold2 adlı neyron şəbəkə əsaslı modeldən istifadə etdilər.Oyna

00:00

00:24SəssizParametrlərPIPTam ekrana daxil olun

OynaXP və XP/CS xəstəlik mutasiyalarının PInC icma strukturuna uyğunlaşdırılması. Şəbəkə təhlilindən əldə edilən dinamik icmalar Şəkil 6-da göstərildiyi kimi rənglənir. İnsan xəstəlikləri mutasiyaları kürələr şəklində təmsil olunur və Rosetta ddG hesabı ilə rənglənir – protein sabitliyi üçün proksi. Kredit: Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52860-y

Sammitin yekun simulyasiyaları

“Hesablama baxımından, PInC-ni yığdıqdan sonra kompleksin molekulyar dinamikasının simulyasiyaları nisbətən sadə olur, xüsusən Summit kimi böyük superkompüterlərdə”, – İvanov bildirib.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=188&slotname=8188791252&adk=1687169288&adf=809300024&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1741861444&rafmt=11&format=750×188&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-03-supercomputer-molecular-blueprint-dna.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTMzLjAuNjk0My4xNDIiLG51bGwsMCxudWxsLCI2NCIsW1siTm90KEE6QnJhbmQiLCI5OS4wLjAuMCJdLFsiR29vZ2xlIENocm9tZSIsIjEzMy4wLjY5NDMuMTQyIl0sWyJDaHJvbWl1bSIsIjEzMy4wLjY5NDMuMTQyIl1dLDBd&dt=1741861364428&bpp=1&bdt=66&idt=145&shv=r20250305&mjsv=m202503100101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Df22668bce9793ae4%3AT%3D1735196613%3ART%3D1741861442%3AS%3DALNI_Mb4Xpwl1SO1AcvqroR6xccDm_sheQ&gpic=UID%3D00000f7c5320f40b%3AT%3D1735196613%3ART%3D1741861442%3AS%3DALNI_Mb1dz_DHiT2yDzXLMaB9CDkQl4XGg&eo_id_str=ID%3Dcdf7f2f01784f52d%3AT%3D1735196613%3ART%3D1741861442%3AS%3DAA-Afjb8kbeupLLyQ0QHQmZxpM4v&prev_fmts=0x0%2C750x188%2C1005x124&nras=2&correlator=3094064974960&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=4&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=448&ady=6467&biw=1905&bih=945&scr_x=0&scr_y=2726&eid=42532243%2C95354313%2C95354337%2C95354597%2C31090900%2C31088249%2C31090357&oid=2&psts=AOrYGskkVN4glTbQUSBkEUX–wya1uRKuVw5kKFYbf4GN2RdlMkDXadJIc3FOf0wkcvtHjUDg4EWjyFECtVdjNSxYipvBWMj3uvpLP6Pxkhx3sxIC3VutA&pvsid=1313448826899251&tmod=1187542503&uas=3&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C1920%2C1032%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=3&uci=a!3&btvi=3&fsb=1&dtd=80281

Nanoölçülü Molekulyar Dinamika və ya NAMD, xüsusi olaraq superkompüterlər üçün nəzərdə tutulmuş molekulyar dinamika kodudur və milyonlarla atomu ehtiva edən böyük biomolekulyar sistemlərin hərəkətlərini və qarşılıqlı təsirlərini simulyasiya etmək üçün istifadə olunur. NAMD istifadə edərək, tədqiqat qrupu geniş simulyasiyalar həyata keçirdi. Saniyədə 200.000 trilyon hesablama apara bilən 200 petaflopluq Summit superkompüterinin ədədi sındırma gücü PInC kompleksinin funksional dinamikasını mikrosaniyəlik zaman şkalasında açmaq üçün vacib idi.

“Simulyasiyalar bizə PInC mexanizmlərinin mürəkkəb təbiəti haqqında çox şey göstərdi. Bu, bizə bu müxtəlif komponentlərin modullar kimi birlikdə necə hərəkət etdiyini və bu kompleksin bu maşının hərəkət edən hissələrini təşkil edən dinamik icmalara bölünməsini göstərdi”, – İvanov bildirib.

Tapıntılar XPF və XPG-dəki mutasiyaların insanda ciddi genetik pozğunluqlara səbəb ola bilməsi baxımından əhəmiyyətlidir. Bunlara insanları dəri xərçənginə daha həssas edən xeroderma pigmentosum və insanın böyüməsinə və inkişafına təsir göstərə bilən, eşitmə və görmə qabiliyyətinin pozulmasına səbəb olan və qocalma prosesini sürətləndirən Kokayn sindromu daxildir.

“Simulyasiyalar bizə bu mühüm regionları sıfırlamağa imkan verir, çünki NER kompleksinin funksiyasına mane olan mutasiyalar tez-tez maşının ən dinamik bölgələri olan icma interfeyslərində baş verir”, – İvanov bildirib. “İndi biz bu pozğunluqların necə və haradan göründüyünü daha yaxşı başa düşürük.”

Molekulyar dinamika simulyasiyalarının əksəriyyəti Sammitdə həyata keçirilib. Ancaq 6 illik istehsaldan sonra Summit 2024-cü ilin sonunda təqaüdə çıxdı.

İvanov və komandası 2022-ci ildə internetə çıxanda dünyanın ən güclü superkompüteri kimi debüt edən Exascale səviyyəli superkompüter olan Frontier-dən Summit-in varisi olan Frontier-dən istifadə etməyi planlaşdırır.

Onların Frontier üzərindəki işi əsas zülalların istehsalına davam etməsini təmin etmək üçün aktiv şəkildə transkripsiya edilmiş genlərdə zədələri düzəldən DNT təmiri prosesi olan transkripsiya ilə əlaqəli NER-in tədqiqini əhatə edəcək.

İvanovdan başqa tədqiqat qrupuna Corciya Dövlət Universitetində Jina Yu, Chunli Yan, Tanmoy Paul və Lucas Brewer; Lawrence Berkeley Milli Laboratoriyasında Susan E. Tsutakawa və John A. Tainer; Texas Universiteti MD Anderson Xərçəng Mərkəzində Chi-Lin Tsai; və Kral Abdullah Elm və Texnologiya Universitetində Samir M. Hamdan.

Daha çox məlumat: Jina Yu et al, Molekulyar arxitektura və nukleotid eksizyonunun təmirində kəsikdən əvvəlki kompleksin funksional dinamikası, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52860-y

Jurnal məlumatı: Nature Communications 

Oak Ridge Milli Laboratoriyası tərəfindən təmin edilmişdir