Sitokrom P450 (CYP) zülalları Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənmiş bütün dərmanların 80%-dən çoxunu parçalamaqdan məsuldur və onların effektivliyini azaldır. Bununla belə, CYP-lərin hədəfdən kənar təsirlər olmadan bunu etməsinin qarşısını necə almaq bu günə qədər tədqiqatçıları çaşdırıb.

St. Jude Uşaq Araşdırma Xəstəxanasının alimləri CYP-nin ən kritik zülallarından biri olan CYP3A4-ü selektiv şəkildə hədəf alan yeni dərman çərçivələri hazırlayıblar. Bu işdən əldə edilən struktur anlayışlar gələcək dərman tərtibatçıları üçün dərman qarşılıqlı təsirlərini daha yaxşı qiymətləndirmək və CYP zülallarını seçici şəkildə hədəfləmək üçün yol xəritəsi təklif edir. Tapıntılar Nature Communications jurnalında dərc olunub .

CYP3A4 xərçəng əleyhinə agent paklitaksel və COVID-19 terapevtik nirmatrelvir də daxil olmaqla müxtəlif sağlamlıq vəziyyətini müalicə edən dərmanları parçalayır. CYP3A4 inhibitorları adətən CYP3A4-ün təsirini azaltmaq üçün birgə tətbiq edilir. Bura yüngül COVID-19 müalicəsi üçün Paxloviddə nirmatrelvir ilə birləşdirilən ritonavir daxildir. Bununla belə, bu cür CYP3A4 inhibitorları digər gözlənilməz CYP-lərə əlavə olaraq, iki zülalın böyük və qeyri-adi bağlanma yerləri kimi ortaq xüsusiyyətlərinə görə tez-tez oxşar, lakin fərqli CYP3A5-ə təsir göstərir.

Əgər nəzərə alınmazsa, CYP3A5 və digər CYP-lərin gözlənilmədən inhibə edilməsi kəskin təsirlərə səbəb ola bilər.

“CYP3A4 ilə metabolizə olunmuş dərmanın effektivliyini qorumaq üçün qeyri-selektiv CYP3A inhibitorundan istifadə edildikdə, digər CYP-lərin lazımsız inhibəsi arzuolunmaz CYP-lər tərəfindən metabolizə olunan dərmanların plazma səviyyələrinin təhlükəli dərəcədə artmasına səbəb olacaq” deyə, müxbir müəllif Taosheng Chen, PMP-nin Kimya və Ph.D. Terapevtiklər.

Daha selektiv CYP3A4 inhibitorlarına olan ehtiyacı aradan qaldırmaq üçün tədqiqatçılar 9299 namizəd birləşməni selektiv və güclü CYP3A4 inhibisyonuna nail olan üç inhibitor skafoldundan ibarət panelə qədər kəsmək üçün yüksək məhsuldarlıqlı skrininq həyata keçirdilər.

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=188&slotname=8188791252&adk=1687169288&adf=4054963813&pi=t.ma~as.8188791252&w=750&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1744355828&rafmt=11&format=750×188&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2025-04-scaffold-drug-breakdown.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTM1LjAuNzA0OS40MiIsbnVsbCwwLG51bGwsIjY0IixbWyJHb29nbGUgQ2hyb21lIiwiMTM1LjAuNzA0OS40MiJdLFsiTm90LUEuQnJhbmQiLCI4LjAuMC4wIl0sWyJDaHJvbWl1bSIsIjEzNS4wLjcwNDkuNDIiXV0sMF0.&dt=1744355824585&bpp=1&bdt=56&idt=396&shv=r20250410&mjsv=m202504100101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3Df22668bce9793ae4%3AT%3D1735196613%3ART%3D1744355533%3AS%3DALNI_Mb4Xpwl1SO1AcvqroR6xccDm_sheQ&gpic=UID%3D00000f7c5320f40b%3AT%3D1735196613%3ART%3D1744355533%3AS%3DALNI_Mb1dz_DHiT2yDzXLMaB9CDkQl4XGg&eo_id_str=ID%3Dcdf7f2f01784f52d%3AT%3D1735196613%3ART%3D1744355533%3AS%3DAA-Afjb8kbeupLLyQ0QHQmZxpM4v&prev_fmts=0x0&nras=1&correlator=3520017163220&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=3&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=448&ady=1945&biw=1905&bih=945&scr_x=0&scr_y=0&eid=95355972%2C95355974%2C42532524%2C95355501%2C31091702%2C95344790%2C95357878%2C31090357&oid=2&pvsid=1817758697691541&tmod=1269673086&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7Co%7CpeEbr%7C&abl=NS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=0&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=3686

Struktur tədqiqatlar bağlama cibindəki açar döngəsini aşkar edir

Tədqiqatçılar selektivlik mexanizmini araşdırmaq üçün rentgen kristaloqrafiyasından istifadə ediblər. CYP3A4 və CYP3A5 arasında struktur müqayisəsi CYP3A5 zülalının sonunda (onun C-terminusu) fiziki maneə rolunu oynayan bir döngə aşkar etdi.

“CYP3A5 üçün daha dar bir bağlayıcı cib var ki, bu da CYP3A4 inhibitorlarının bağlanmasının qarşısını alır” dedi Chen.

Bu məlumatdan istifadə edərək, tədqiqatçılar seçiciliyi və potensialı artırmaq üçün inhibitor strukturunu optimallaşdırdılar. Optimallaşdırılmış inhibitorlardan biri, SCM-08, CYP3A4 inhibisyonunda CYP3A5 ilə müqayisədə 46 dəfə fərq nümayiş etdirdi və mövcud CYP inhibitorlarının hədəfdən kənar bağlanmasında iştirak edən digər CYP zülallarından qaçır.

SCM-08 daha da seçici CYP3A4 inhibitorlarının dizaynı üçün əsas başlanğıc nöqtəsi kimi xidmət edə bilər.

“Məqsədimiz potensialı artırmaq, lakin CYP3A4-selektiv inhibitorlarımızın seçiciliyini qorumaqdır” dedi Çen. “Bu birləşmələr, aşkar etdiyimiz seçiciliyin struktur əsaslarına görə indi mümkün olan buna nail olmaq üçün başlanğıc nöqtələridir.”

Araşdırmanın ilk müəllifləri Jingheng Wang, Stanley Nithianantham, Sergio Chai və Young-Hwan Jung, St. Jude-dir. Tədqiqatın digər müəllifləri Lei Yang, Han Wee Ong, Yong Li, Yifan Zhang və Darcie Miller, St. Jude-dir.

Daha çox məlumat: Jingheng Wang et al, CYP3A4-ün selektiv kimyəvi modulyasiyasının dekodlanması, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-58749-8

Jurnal məlumatı: Nature Communications 

St. Jude Uşaq Araşdırma Xəstəxanası tərəfindən təmin edilmişdir