Memorial Sloan Kettering Xərçəng Mərkəzi tərəfindən

Gaby Clark tərəfindən redaktə edilmişdir , Andrew Zinin tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriMemorial Sloan Kettering Xərçəng Mərkəzinin həkim-alimi Kristofer Klebanoff. Kredit: Memorial Sloan Kettering

Memorial Sloan Kettering Xərçəng Mərkəzinin (MSK) tədqiqatçılarından ibarət bir qrup, genetik olaraq dəyişdirilmiş immun hüceyrələrin xərçəng müalicəsi olaraq verildiyi zaman niyə bəzən işi başa çatdıra bilmədiyi ilə bağlı mühüm tapıntı əldə etdilər. Yeni kəşf bu dəyişdirilmiş hüceyrələrin bir şişi tam məhv etməzdən əvvəl gücünü itirmək və ya hətta özünü məhv etmək meylinə işıq salır. Bu, məsələn, kimerik antigen reseptoru (CAR) T hüceyrə terapiyasında əsas problemdir.

Hüceyrə terapevti və erkən dərman inkişafı mütəxəssisi Kristofer A. Klebanoffun rəhbərlik etdiyi tədqiqat qrupu əvvəllər müəyyən etmişdi ki, mühəndis immun hüceyrələri onların səthində oturan FAS adlı zülal ilə FAS liqandı (FAS-L) adlı zülala bağlanan molekul arasındakı qarşılıqlı təsir nəticəsində davamlılığını itirirlər. Bu qarşılıqlı əlaqə immun hüceyrənin özünü məhv etməsinə səbəb olan FAS-ı aktivləşdirir (apoptoz adlanan proses).

İndi tədqiqatçılar FAS-L-nin immun hüceyrələrin özləri tərəfindən istehsal olunduğuna dair təəccüblü bir nəticə əldə etdilər.

Dr. Klebanoff deyir: “Biz genetik cəhətdən dəyişdirilmiş hüceyrələri istehsal etmək üçün fövqəladə uzunluğa gedirik və indi onların özlərində öz məhvlərinin toxumlarını daşıdığını görürük”. “Onlar öz qardaşları ilə – digər immun hüceyrələri ilə birlikdə intihar etmək və ya onları məhv etmək üçün istifadə edə biləcəkləri bir qılınc kimi fəaliyyət göstərən çox yüksək səviyyəli molekulları ifadə edirlər.”

Bu fenomen, CAR-T hüceyrələri kimi hər bir xəstə üçün edilən müalicələr, həmçinin genetik olaraq dəyişdirilmiş təbii qatil (CAR-NK) hüceyrələri kimi “rəfdən kənarda” olanlar da daxil olmaqla, bir çox hüceyrə əsaslı terapiyanın effektivliyinə mane ola bilər.

FAS-L ilə bağlı tapıntılar bu ölümcül tələdən qaçmaq üçün T hüceyrələrinin və digər immun hüceyrələrinin yenidən qurulmasının yolunu göstərir. FAS və FAS-L arasında interaktiv siqnalın qarşısının alınması hüceyrə terapiyasının xəstələr üçün daha ardıcıl işləməsini təmin edə bilər.

Kəşf 22 İyulda Təbiət Xərçəngində bildirilir : “CAR mühəndisliyi ilə yaradılmış limfositlərin davamlılığı FAS liqand-FAS avtotənzimləyici dövrə ilə idarə olunur “

FAS-liqandın istehsal sahəsinin və hüceyrə müalicələrinə təsiri

Tədqiqatçılar əvvəllər FAS-L-nin şiş hüceyrələri və ya onları əhatə edən və dəstəkləyən hüceyrələr tərəfindən immun hücumuna qarşı müdafiənin bir hissəsi kimi istehsal olunduğuna inanırdılar. Lakin onların bu fərziyyəni təsdiqləyən tutarlı dəlilləri yox idi.

FAS-L-nin mənbəyini aşkar etmək üçün müxtəlif fənlərdən olan MSK mütəxəssisləri qrupu müxtəlif xərçəng növləri olan 50-dən çox xəstənin hüceyrələrindən istifadə edərək tək hüceyrəli “atlas” ifadəsi yaratdı. Təhlillərə CAR-T hüceyrə terapiyası alan xəstələrdən nümunələr toplusu daxil edilmişdir.RNT in situ hibridizasiyasından istifadə edərək CD19+ leykemiya hüceyrələri ilə in vitro birgə kulturadan sonra 1928ζ CAR-ifadə edən T hüceyrələri ilə FASLG ifadəsinin kəmiyyətinin müəyyən edilməsi. Kredit: Təbiət Xərçəngi (2025). DOI: 10.1038/s43018-025-01009-x

Təhlil FAS-L ilə bağlı bir neçə əsas tapıntı ortaya qoydu:

1. T hüceyrələri və NK hüceyrələri özləri FAS-L-nin əsas mənbəyidir. (Bu, mühəndislikdən sonra belə doğrudur.)
2. FAS-L-nin mövcudluğu çox vaxt CAR-T hüceyrələrinin və dizayn edilmiş NK hüceyrələrinin özlərini məhv etməsinə səbəb olmaq üçün kifayət idi.
3. Maraqlıdır ki, CAR-T və NK hüceyrələri xərçəng hüceyrələrini məhv etmək üçün FAS-L tələb etmir.

“Tədqiq etdiyimiz xərçənglər üçün FAS-liqandın terapiyaya təsiri tamamilə mənfi görünür – mühəndislik hüceyrələrinin uzunömürlülüyünü məhdudlaşdıran bir əyləc kimi” Dr. Klebanoff izah edir. “Biz hüceyrə immunoterapiyalarının gücünü artırmaq üçün FAS-L-ni necə aradan qaldıracağımızı anlamaq istədik.”

FAS-liqand və FAS reseptorları arasında siqnalı bloklamaq istəyir

Tədqiqatçılar bu təəccüblü tapıntılara əsaslanaraq, FAS-L və FAS arasındakı siqnalın qarşısını almaq üçün genetik mühəndislik texnologiyası hazırlayıblar. Onlar FAS-L-yə bağlanan, lakin özünü məhvetmə prosesini başlatmayan FAS-DNR adlı bir fırıldaq reseptoru yaratdılar. Bu aldatma reseptoru insan CAR-T və CAR-NK hüceyrələrinə əlavə edildikdə, hüceyrələr daha uzun müddət davam etdi və şişlərə qarşı daha çox gücə sahib oldu.

Klebanoff Laboratoriyasının elmi işçisi və tədqiqatın ilk müəllifi Fei Yi deyir: “Biz CAR-T və CAR-NK hüceyrələrini bu aldatma reseptorları ilə təchiz etdikdə, hətta böyük miqdarda FAS-ligand əlaqəsi olduqda belə, onlar apoptozdan qorunur” .

Dr. Klebanoff deyir ki, fırıldaqçı FAS-DNR reseptorlarından istifadə geniş şəkildə tətbiq oluna bilər ki, bu da xərçəngin bir çox növləri üçün hüceyrə terapiyasını yaxşılaşdırır. FAS-ın aktivləşdirilməsinin bloklanması strategiyası artıq klinik sınaqlara daxil edilir. Lakin FAS-L-nin immun hüceyrələrin üzərində olduğunu bilmək onun təsirlərini inkar etməyi asanlaşdırır.

Dr. Klebanoff deyir: “Bu, bizə mühəndis hüceyrələr xəstəyə qaytarılmadan əvvəl davamlılıq problemini həll etməyə imkan verir”.

Dr. Klebanoff bu tapıntını hazırlayan MSK tədqiqatçıları qrupunu, o cümlədən hüceyrə immunobiologiyası və hüceyrə terapiyası üzrə həmkarları, o cümlədən tibb elmləri namizədi Katharine Hsu, MD, Jae Park və MD Entoni Daniyan və hesablama biologiyası mütəxəssisləri, Ph.D., Caleb Lareau da daxil olmaqla.

Dr. Klebanoff deyir: “Bu, Fei tərəfindən idarə olunan və MSK-da bir çox departamentlər arasında unikal mühit sayəsində mümkün olan qeyri-adi əməkdaşlıqdır”.

Daha çox məlumat: Fei Yi və digərləri, CAR-mühəndisli limfosit davamlılığı FAS liqand-FAS avtotənzimləyici dövrə ilə idarə olunur, Təbiət Xərçəngi (2025). DOI: 10.1038/s43018-025-01009-x

Jurnal məlumatı: Təbiət Xərçəngi Memorial Sloan Kettering Xərçəng Mərkəzi tərəfindən təmin edilmişdir