IRB Barcelona-da tədqiqatçılar qrupu xərçəng xəstələrinin nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına (CPIs) reaksiyasını proqnozlaşdıran beş müstəqil amili müəyyənləşdirdi. Nature Genetics jurnalında dərc edilən araşdırma 1400-dən çox xəstədə və müxtəlif xərçəng növlərində bu faktorları təsdiqləyir. Bu tapıntılar CPI-lərə cavabın biomarkerlərini şərh etmək üçün bir çərçivə təmin edir və fərdiləşdirilmiş xərçəng dərmanını təkmilləşdirmək üçün gələcək yolu təklif edir.

İmmunoterapiya, immun sisteminin şiş hüceyrələrinə hücum etməsini təmin edərək, son illərdə xərçəng müalicəsini dəyişdirdi . Bununla belə, xəstələrin yalnız 20-40%-i immunoterapiyaya müsbət cavab verir və bu nisbətlər müxtəlif xərçəng növlərində dəyişir.

Hansı xəstələrin immunoterapiyaya cavab verəcəyini və hansının cavab verməyəcəyini proqnozlaşdırmaq hazırda çox fəal tədqiqat sahəsidir. İndiyədək aparılan çoxsaylı tədqiqatlar şişlərin spesifik xüsusiyyətlərinə, onların mikromühitinə və ya xəstənin immun sisteminə yönəlmişdir. Nəticədə, təklif olunan biomarkerlərdən hansının eyni əsas amilləri təmsil etdiyi və ya bu terapiyanın effektivliyinə neçə müstəqil faktorun təsir etdiyi bəlli deyil.

IRB Barcelona-nın tədqiqatçıları xərçəngin müalicəsində geniş istifadə olunan immunoterapiya növü olan nəzarət nöqtəsi inhibitorlarını (CPI) qəbul etdikdən sonra xəstələrin reaksiyasını və sağ qalmasını müəyyən edən beş əsas, müstəqil faktor müəyyən ediblər . Bu tapıntılar immunoterapiya cavabının cari və gələcək biomarkerləri üçün istinad çərçivəsini təmin edir.

Onlar həmçinin gələcəkdə immunoterapiyadan faydalana biləcək xəstələri daha dəqiq müəyyən etməyə kömək edərək, xərçəng müalicəsinin fərdiləşdirilməsində əhəmiyyətli irəliləyişlərə səbəb ola bilər. Nəticələr göstərir ki, hazırda immunoterapiya üçün namizəd sayılmayan müəyyən növ şişləri olan xəstələr (məsələn, qaraciyər və ya böyrək xərçəngi olanlar) bu cür müalicədən faydalana bilərlər.

IRB Barselona-nın Biotibbi Genomika laboratoriyasından Dr.Núria López-Bigas və Dr.Abel Qonzales-Peresin rəhbərlik etdiyi komanda, bir neçə beynəlxalq mərkəzdən olan tədqiqatçılarla əməkdaşlıq edərək, genomik, transkriptomik və hərtərəfli analiz vasitəsilə bu problemi həll etdi. CPI müalicəsi alan metastatik şişləri olan 479 xəstənin klinik məlumatları . Bu məlumatlar Hollandiya Hartwig Tibb Fondu tərəfindən yaradılan ictimai məlumat bazasındandır.

“Biz minlərlə molekulyar və klinik xüsusiyyətləri təhlil etmək üçün qərəzsiz yanaşmadan istifadə etdik və immunoterapiyaya reaksiyaya və xəstələrin sağ qalmasına təsir edən beş müstəqil amili müəyyən etdik” deyə IRB Barcelona-da ICREA tədqiqatçısı Dr. López-Bigas izah edir.

Beş amil, immunoterapiyanın beş açarı

Müəyyən edilmiş beş amil şiş mutasiya yüküdür; effektiv T hüceyrələri infiltrasiya; şiş mikromühitində transformasiyaedici böyümə faktoru beta (TGF-β) fəaliyyəti; xəstə tərəfindən əvvəlki müalicə; və şiş proliferativ potensialı. Müxtəlif xərçəng növlərindəki bu amillər CPI-lərə cavab ilə əlaqələndirilir və cəmi 1,491 xəstəni əhatə edən altı müstəqil kohortda müəlliflər tərəfindən təsdiq edilmişdir.

• Şiş mutasiya yükü (TMB): Çox sayda mutasiyaya malik olan şişlər daha çox neoantigen istehsal etməyə meyllidir, bu da immunitet sisteminin onları tanımasını və onlara hücum etməsini asanlaşdırır. TMB, CPI-lərə cavabı proqnozlaşdırmaq üçün ən çox öyrənilmiş biomarkerlərdən biri olmuşdur.
• Effektiv T-hüceyrə infiltrasiyası: Şişdə sitotoksik T-hüceyrələrinin olması CPI-lərin effektivliyi üçün vacibdir. Bu araşdırma, bu hüceyrələrin daha yüksək infiltrasiyasının terapiyaya daha yaxşı cavab verməsi ilə birbaşa əlaqəli olduğunu təsdiqlədi.
• Şiş mikromühitində TGF-β fəaliyyəti: Bu amil şiş mikromühitindəki bəzi hüceyrələrin davranışına təsir göstərir. Yüksək TGF-β aktivliyi immun cavabı boğa bilər ki, bu da xəstələrin immunoterapiya müalicəsindən sonra sağ qalma qabiliyyətinin zəifləməsi tendensiyasında əks olunur.
• Əvvəlki müalicə: Əvvəlki müalicələri almış xəstələr immunoterapiyaya daha zəif reaksiya göstərirlər.
• Şişin proliferativ potensialı: Proliferativ indeksi yüksək olan və daha aqressiv olmağa meylli olan şişləri olan xəstələr müalicədən sonra ümumiyyətlə daha zəif sağ qalırlar.

Fərdi xərçəng müalicəsinə doğru

Bu beş amil immunoterapiya cavabının biomarkerləri haqqında geniş cari bilikləri təşkil etmək üçün çərçivə təmin edir.

“İndiyə qədər bir çox tədqiqatlar fərdi biomarkerlərin müəyyən edilməsi və bildirilməsi üzərində cəmlənmişdir, lakin bizim nəticələrimiz göstərir ki, bu biomarkerlərin çoxu eyni əsas faktorların fərqli versiyaları ola bilər”, – doktor Qonzales-Pérez deyir.

Bundan əlavə, tədqiqatçılar nümayiş etdirdilər ki, bu beş amili birləşdirən çoxvariantlı model xəstələrin immunoterapiyaya cavab vermə ehtimalını proqnozlaşdırmaqla (klinik praktikada tez-tez edildiyi kimi) tək şiş mutasiya yükündən istifadə etməkdən daha dəqiq xəstə təsnifatına imkan verir .

Bu irəliləyiş gələcəkdə əhəmiyyətli klinik nəticələrə səbəb ola bilər, çünki cavab vermə ehtimalı aşağı olan xəstələrin otoimmün xəstəliklərə səbəb ola biləcək CPI-lərin yan təsirlərini yaşamasının qarşısını ala bilər və həmçinin müalicə xərclərini azaltmağa kömək edə bilər.

Beynəlxalq kohortlarda doğrulama

Bu tədqiqatın diqqət çəkən məqamlarından biri, ağciyər, kolon və melanoma kimi xərçəngli xəstələrin altı müstəqil kohortunda bu beş amilin təsdiqlənməsidir.

“Biz təsdiq etdik ki, bu faktorlar xərçəngin müxtəlif növləri və müxtəlif xəstə populyasiyaları üçün aktualdır, beləliklə, onların klinik dəyərini gücləndiririk. Tədqiqat davam etdikcə, digər xərçəng növlərində və ya daha böyük qruplarda yeni gizli faktorlar aşkar edilə bilər”, – Dr. Cozef Usset izah edir. , IRB Barselona-da keçmiş postdok, hazırda Vall d’Hebron Onkologiya İnstitutundadır.

Komanda daha dəqiq modellər yaratmaq üçün gələcəkdə daha böyük həcmdə xəstə məlumatlarına sahib olacağına ümid edir. Gələcək potensial klinik tətbiq üçün bu modellərin dəqiqliyi perspektivli klinik sınaqlar vasitəsilə təsdiq edilməlidir. Bununla belə, bu irəliləyiş əhəmiyyətli bir problemlə, yəni bu tədqiqatda istifadə olunan qədər əhatəli və təfərrüatlı məlumatlara daxil olmaqda çətinlik çəkir.

“Bu tədqiqat müxtəlif şiş xüsusiyyətlərinin müalicəyə reaksiyaya necə təsir etdiyini başa düşmək üçün mühüm addımdır. Gələcəkdə biz ümid edirik ki, bu beş amil terapevtik qərarları istiqamətləndirmək üçün klinik praktikaya inteqrasiya olunacaq”, – Dr Lopez-Bigas yekunlaşdırır.

Ətraflı məlumat: İmmunoterapiyaya cavabın əsasında beş gizli amil dayanır, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01899-0

Jurnal məlumatı: Nature Genetics Biotibb Tədqiqat İnstitutu (IRB Barselona) tərəfindən təmin edilmişdir