Rokfeller Universiteti tərəfindən

Sadie Harley tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləriBu sxemin boz hissəsi nanodiski təmsil edir, burada tədqiqatçılar ilk dəfə olaraq T-hüceyrə reseptorunun (siyan) yerli membran mühitini (qırmızı nöqtələr) təkrarlaya biliblər. Mənbə: Rokfeller Universitetinin Walz laboratoriyası

Son on ildə xərçəng müalicəsində ən həyəcanverici irəliləyişlərdən biri xəstənin öz immun sisteminin təhlükəli hüceyrələri tanımaq və hücum etmək üçün öyrədildiyi T hüceyrə immunoterapiyalarının inkişafıdır. Lakin tədqiqatçılar onların əslində necə işlədiyini tam başa düşə bilməyiblər.

Bu, əhəmiyyətli bir məhdudiyyət idi, çünki T hüceyrə immunoterapiyaları müəyyən xərçəng növləri üçün yüksək təsirli olsa da, əksəriyyəti üçün təsirsizdir və bunun səbəbləri bəlli deyil. Onların işləmə üsullarını anlamaq, faydalarını daha geniş xərçəng xəstəsi qrupuna gətirə bilər.

Rokfeller Universitetinin tədqiqatçıları hüceyrə membranına yerləşdirilmiş və T hüceyrə terapiyaları üçün vacib olan T hüceyrə reseptoru (TCR) haqqında əsas detalları açıqlayıblar.

Molekulyar Elektron Mikroskopiya Laboratoriyasının tədqiqatçıları, zülalın təbii mühitini təkrarlayan biokimyəvi mühitdə görüntülənməsi üçün krio-EM istifadə edərək, reseptorun antigen və ya oxşar şübhəli hissəcik təqdim edildikdə açılan bir növ qutuda olduğunu aşkar etdilər. Bu kəşf, kompleksin əvvəlki bütün krio-EM tədqiqatlarına ziddir.

“Nature Communications” jurnalında dərc olunmuş yeni tapıntı , T hüceyrə terapiyalarını təkmilləşdirmək və genişləndirmək potensialına malikdir.

“Siqnal sisteminin necə işlədiyinə dair bu yeni fundamental anlayış, növbəti nəsil müalicələrin yenidən qurulmasına kömək edə bilər”, – deyə ilk müəllif, Walzın laboratoriyasında klinik tədqiqatlar üzrə təlimatçı və yumşaq toxumalarda və ya sümüklərdə yaranan sarkoma və ya xərçəng xəstələrini müalicə edən Memorial Sloan Kettering Xərçəng Mərkəzinin Tibb şöbəsinin xüsusi əməkdaşı Ryan Notti bildirir.

Krio-EM görüntüləmə üzrə dünya mütəxəssisi Valz deyir: “T hüceyrə reseptoru, demək olar ki, bütün onkoloji immunoterapiyaların əsasını təşkil edir, ona görə də sistemdən istifadə etməyimiz, lakin onun necə işlədiyi barədə heç bir təsəvvürümüz olmaması diqqətəlayiqdir və burada fundamental elm rol oynayır.” “Bu, mənim laboratoriyamda indiyə qədər görülən ən vacib işlərdən biridir.”

T hüceyrələrini aktivləşdirir

Valsın laboratoriyası, hüceyrənin daxili və xarici hissələri arasında qarşılıqlı təsirləri təmin edən makromolekulyar komplekslərin, xüsusən də hüceyrə membranı zülallarının vizuallaşdırılmasında ixtisaslaşıb. TCR belə komplekslərdən biridir. Bu mürəkkəb, çoxzülallı struktur T hüceyrələrinə digər hüceyrələrin insan leykosit antigeni (HLA) kompleksləri tərəfindən təqdim edilən antigenləri tanımağa və onlara cavab verməyə imkan verir.

Məhz bu reaksiyadan T hüceyrə terapiyaları xəstənin öz immun sistemini xərçənglə mübarizəyə cəlb etmək üçün istifadə edib.

Lakin TCR-in komponentləri onilliklərdir məlum olsa da, onun aktivləşməsinin ən erkən mərhələləri naməlum olaraq qalıb. Həkim-alim kimi Notti bu bilik boşluğundan məyus olub: sarkoma xəstələrinin çoxu T hüceyrə immunoterapiyasının faydalarından yararlana bilmirdi və o, bunun səbəbini anlamaq istəyirdi.

“Bunun müəyyən edilməsi, məlumatın hüceyrənin xaricindən, yəni HLA-lar tərəfindən təqdim edildiyi yerdən hüceyrənin içinə necə çatdığını və siqnalın T hüceyrəsində necə işə düşdüyünü anlamağımıza kömək edəcək”, – deyə o bildirir.

Diqqətini onkologiyaya yönəltməzdən əvvəl Rokfeller Universitetində struktur mikrobiologiya üzrə doktorluq dərəcəsi alan Notti, Valza bu mövzunu araşdırmağı təklif etdi.

Xüsusi membranlardan təkmilləşdirilmiş immunoterapiya və peyvəndlərə qədər

Walz qrupu, spesifik membran zülallarının təbii mühitini təqlid etməyi hədəfləyən xüsusi membran mühitlərinin dizaynında ixtisaslaşmışdır.

“Biz biokimyəvi tərkibi, membranın qalınlığını, gərginliyi və əyriliyini, ölçüsünü — daxil olan zülala təsir etdiyini bildiyimiz hər cür parametri dəyişə bilərik”, – deyə Uolz bildirir.

Tədqiqat üçün tədqiqatçılar TCR üçün yerli mühit yaratmağı və onun necə davrandığını müşahidə etməyi hədəfləyiblər. Bunu etmək üçün onlar reseptoru diskin kənarını əhatə edən iskele zülalı tərəfindən məhlulda saxlanılan kiçik bir disk formalı membran parçası olan nanodiskin içinə yerləşdiriblər.

Bu, heç də asan bir iş deyildi. Notti deyir ki, “Bu səkkiz zülalın hamısını nanodiskin içinə düzgün şəkildə yığmaq çətin idi”.

TCR üzərində əvvəlki bütün struktur işləri membranı zülaldan ayıran yuyucu vasitədə aparılıb. Walz qeyd edir ki, bu, kompleksin yenidən membrana yerləşdirildiyi ilk tədqiqat idi.

Daha sonra onlar krio-EM görüntüləməsinə başladılar. Bu görüntülər göstərir ki, istirahət vəziyyətində T hüceyrə reseptoru qapalı, sıxılmış formaya malikdir. Antigen təqdim edən molekul tərəfindən aktivləşdirildikdən sonra , o, sanki qollarını geniş açırmış kimi açılıb uzanırdı.

Bu, dərin bir sürpriz oldu. Notti izah edir ki, “Bu tədqiqata başladığımız zaman mövcud olan məlumatlar bu kompleksi açıq və uzanmış, hərəkətsiz vəziyyətdə təsvir edirdi”.

“Hər kəsin bildiyi qədəri ilə, T hüceyrə reseptoru bu antigenlərə bağlanarkən heç bir konformasiya dəyişikliyinə məruz qalmayıb. Lakin biz onun baş verdiyini və bir növ qutuda olan cek kimi açıldığını aşkar etdik.”

Tədqiqatçılar iki əsas metodun birləşdirilməsinin onların yeni baxışlarını mümkün etdiyini irəli sürürlər. Birincisi, onlar TCR-lərin in vivo mühitini təkrarlamaq üçün düzgün membran lipid kokteylini hazırladılar. İkincisi, onlar krio-EM analizindən əvvəl nanodisklərdən istifadə edərək reseptoru həmin membran mühitinə qaytardılar. Onlar aşkar etdilər ki, bütöv membran vacibdir, çünki o, TCR-ni aktivləşənə qədər yerində saxlayır.

Əvvəlki tədqiqatlar membranı yuyucu vasitə ilə çıxarmaqla təsadüfən qutudakı domkratdakı mandalı boşaltmış və onu vaxtından əvvəl açmışdı.

“Yerli T hüceyrə membranına bənzər bir lipid qarışığından istifadə etməyimiz vacib idi”, deyə Uolz bildirir. “Əgər biz sadəcə model lipiddən istifadə etsəydik, bu qapalı yuxu vəziyyətini də görməzdik.”

Tədqiqatçılar, tapıntılarının T hüceyrə reseptorlarına əsaslanan terapiyaları optimallaşdırmaq potensialından həyəcanlanırlar.

Notti deyir ki, “Növbəti nəsil immunoterapiyaların yenidən qurulması ödənilməmiş klinik ehtiyaclar baxımından ən yüksək göstəricidir. Məsələn, adoptiv T hüceyrə terapiyaları müəyyən çox nadir sarkomaların müalicəsində uğurla istifadə olunur, ona görə də bu reseptorların aktivləşmə həddini tənzimləməklə onların həssaslığını yenidən qurmaq üçün fikirlərimizdən istifadə etməyi təsəvvür etmək olar.”

Walz əlavə edir ki, “Bu məlumat peyvənd dizaynı üçün də istifadə edilə bilər”.

“Sahədəki insanlar artıq HLA və T hüceyrə reseptorları tərəfindən təqdim edilən müxtəlif antigenlər arasındakı qarşılıqlı təsirlər haqqında dəqiq detalları görmək üçün strukturlarımızdan istifadə edə bilərlər. Bu fərqli qarşılıqlı təsir üsulları reseptorun necə fəaliyyət göstərdiyinə və onu optimallaşdırma yollarına müəyyən təsir göstərə bilər.”

Daha çox məlumat

Təbiət Kommunikasiyaları (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-66939-7

Jurnal məlumatları: Nature Communications 

Əsas tibbi anlayışlar

Krioelektron MikroskopiyasıRokfeller Universiteti tərəfindən təmin edilir