Alternativ splicing, genlərin müxtəlif seqmentlərinin çıxarıldığı və qalan hissələrin messenger RNT-yə (mRNA) transkripsiya zamanı birləşdiyi bir genetik prosesdir. Bu mexanizm, genetik kodun hissələrini müxtəlif kombinasiyalarda birləşdirərək genlərdən yarana bilən zülalların müxtəlifliyini artırır. Bunun genlərin bir çox fərqli istifadə üçün zülalların müxtəlif versiyalarını və ya zülal izoformlarını istehsal etməsinə imkan verməklə bioloji mürəkkəbliyi artırdığına inanılır.

Çikaqo Universitetində aparılan yeni tədqiqatlar göstərir ki, alternativ birləşdirmə biologiyaya yeni zülal izoformları yaratmaqdan daha çox təsir göstərə bilər. Bu həftə Nature Genetics -də nəşr olunan araşdırma göstərir ki, alternativ birləşdirmənin ən böyük təsiri onun gen ifadə səviyyələrini tənzimləməkdəki rolu ilə gələ bilər.

Ph.D. Yang Li, Ph.D. Benjamin Fair və Ph.D. Carlos Buen Abad Najarın rəhbərlik etdiyi tədqiqat qrupu erkən transkripsiyadan RNT transkripsiyasına qədər müxtəlif mərhələləri əhatə edən böyük genomik məlumat dəstlərini təhlil etdi. hüceyrə tərəfindən məhv edilir. Onlar gördülər ki, hüceyrələr yalnız stabil vəziyyətdə olan, bitmiş RNT-ni təhlil edərkən üç dəfə çox “məhsuldar olmayan” transkriptlər – səhvləri və ya gözlənilməz konfiqurasiyaları olan RNT molekulları istehsal edir.

Məhsuldar olmayan transkriptlər cəfəngiyyatla əlaqəli çürümə (NMD) adlanan hüceyrə prosesi ilə tez məhv edilir. Linin komandası hesablamışdır ki, orta hesabla, başlayan transkriptlərin təxminən 15%-i NMD tərəfindən demək olar ki, dərhal pozulur; aşağı ifadə səviyyələri olan genlərə baxdıqda bu rəqəm 50%-ə qədər yüksəldi.

“Biz bunun böyük bir irəliləyiş olduğunu düşündük” dedi Tibb və İnsan Genetikası üzrə dosent Li. “Artıq mRNT transkriptlərinin 15%-ni deqradasiya etmək israfçı görünür, lakin heç kimin ağlına belə gəlməzdi ki, hüceyrə bu qədər çox transkripsiya edir və heç bir məqsəd güdmədən dərhal xətalardan xilas olur.”

Hüceyrə niyə istehsal etdiyi məhsulun 15-50%-ni dərhal zibilə atmaq üçün genetik istehsal mexanizmlərini işə salsın? Və niyə ilk növbədə transkripsiya bu qədər çox səhv edir?

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=135&slotname=8188791252&adk=2329133447&adf=1857921027&pi=t.ma~as.8188791252&w=540&abgtt=6&fwrn=4&lmt=1725276466&rafmt=11&format=540×135&url=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fnews%2F2024-08-cells-alternative-splicing-gene.html&wgl=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTUuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTI4LjAuNjYxMy44NiIsbnVsbCwwLG51bGwsIjY0IixbWyJDaHJvbWl1bSIsIjEyOC4wLjY2MTMuODYiXSxbIk5vdDtBPUJyYW5kIiwiMjQuMC4wLjAiXSxbIkdvb2dsZSBDaHJvbWUiLCIxMjguMC42NjEzLjg2Il1dLDBd&dt=1725276333997&bpp=1&bdt=403&idt=425&shv=r20240828&mjsv=m202408290101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3D6bf3eefe49031f83%3AT%3D1721367059%3ART%3D1725276288%3AS%3DALNI_MacAfAOJA8VyURIyKJCZKOtEk96_Q&eo_id_str=ID%3D253fe466b124068d%3AT%3D1721367059%3ART%3D1725276288%3AS%3DAA-Afja3CR3UFVWEVuVSmzApOeu3&prev_fmts=0x0%2C1519x695&nras=2&correlator=7364179224832&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=1&u_h=864&u_w=1536&u_ah=816&u_aw=1536&u_cd=24&u_sd=1.25&dmc=8&adx=395&ady=2159&biw=1519&bih=695&scr_x=0&scr_y=0&eid=44759875%2C44759926%2C44759842%2C31086590%2C31086686%2C42531705%2C95338226%2C95341534%2C95341663%2C31086665%2C31086142%2C95340845%2C95341515%2C95341518&oid=2&pvsid=1852763857967285&tmod=1852531600&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2Fsort%2Fdate%2Fall%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1536%2C0%2C0%2C0%2C1536%2C695&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&bz=0&td=1&tdf=0&psd=W251bGwsbnVsbCwibGFiZWxfb25seV8xIiwxXQ..&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=M

“Biz düşünürük ki, bu, NMD-nin çox səmərəli olmasıdır” dedi Li. “Hüceyrə əşyalara zərər vermədən səhv edə bilər, buna görə də daha az səhv etmək üçün seçici təzyiq yoxdur .”

Lakin Li şübhələnirdi ki, belə bir geniş yayılmış fenomen üçün hansısa məqsəd də olmalıdır. Onun komandası müxtəlif hüceyrə xətləri üzrə gen ifadə səviyyələrini müqayisə etmək üçün genom geniş assosiasiya tədqiqatı (GWAS) aparıb. Onlar qeyri-məhsuldar birləşmə səviyyəsinə təsir etdiyi bilinən genetik yerlərdə bir çox variasiya tapdılar. Bu lokuslar çoxlu protein izoformlarının istehsalındakı fərqlərlə olduğu kimi, NMD-nin səbəb olduğu genetik ifadə fərqləri ilə də əlaqəli idi.

Li inanır ki, hüceyrələr bəzən ifadə səviyyələrini azaltmaq üçün NMD üçün məhkum edilmiş transkriptləri qəsdən seçirlər. Yeni yaranan RNT tam transkripsiya edilmədən məhv edilərsə, o, heç vaxt bioloji funksiyaları yerinə yetirmək üçün zülal istehsal etməyəcək. Bu, genləri effektiv şəkildə susdurur, məsələn, müəllif göndər düyməsini basmadan əvvəl e-poçt qaralamasını silmək.

“Biz aşkar etdik ki, qeyri-məhsuldar birləşməni artıran genetik varyasyonlar tez-tez gen ifadə səviyyələrini azaldır ” dedi Li. Bu onu göstərir ki, orada bu mexanizm ifadəyə müəyyən təsir göstərməlidir, çünki o, çox geniş yayılıb”.

Komanda mürəkkəb xəstəliklərlə əlaqəli bir çox variantın daha məhsuldar olmayan birləşmə və azalmış gen ifadəsi ilə əlaqəli olduğunu tapdı. Beləliklə, onlar inanırlar ki, onun təsirini daha yaxşı başa düşmək alternativ splicing-NMD prosesindən istifadə edən yeni müalicələrin inkişafına kömək edə bilər.

Dərman molekulları məhsuldar olmayan birləşmənin miqdarını azaltmaq və bununla da gen ifadəsini artırmaq üçün hazırlana bilər. Onurğa əzələlərinin atrofiyası üçün təsdiqlənmiş bir dərman artıq bağlanan zülalları bərpa etmək üçün bu yanaşmadan istifadə edir. Başqa bir yanaşma, məsələn, geniş yayılmış xərçəng genlərində ifadəni azaltmaq üçün NMD prosesini artırmaq ola bilər.

“Biz bir çox geni hədəfə ala biləcəyimizi düşünürük, çünki indi bu prosesin nə qədər davam etdiyini bilirik” dedi Li. “Əvvəllər insanlar alternativ splicingin əsasən zülalların müxtəlif versiyalarını yaradaraq orqanizmi daha mürəkkəb hala gətirməyin bir yolu olduğunu düşünürdülər . İndi biz bunun onun ən vacib funksiyası olmaya biləcəyini göstəririk. Bu, sadəcə olaraq gen ifadəsini idarə etmək ola bilər.”

Ətraflı məlumat: Qeyri-məhsuldar birləşmənin insan geninin ifadəsinə qlobal təsiri, Təbiət Genetikası (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01872-x

Jurnal məlumatı: Nature Genetics 

Çikaqo Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir