MUSC Hollings Xərçəng Mərkəzinin tədqiqatçılarından ibarət bir qrup, üçlü mənfi döş xərçəngi (TNBC) hüceyrələrinin immunoterapiyaya davamlı olmasının bir yolunu kəşf etdi və preklinik modeldə immunoterapiyaya həssaslığı bərpa edə bilən iki istiqamətli müalicə strategiyasını sınaqdan keçirdi.

MUSC-də Lipidomika və Dərman Kəşfiyyatı üzrə SmartState Endowed Kadr, Ph.D. Besim Ögretmenin rəhbərlik etdiyi komanda, Cell Reports -da öz nəticələrini bildirir .

TNBC bütün döş xərçəngi hallarının 10% -dən 20% -ə qədərini təşkil edir və yüksək aqressivdir, beş illik sağ qalma nisbətləri digər döş xərçəngləri ilə müqayisədə nəzərəçarpacaq dərəcədə aşağıdır. 40 yaşdan kiçik qadınlarda 50 yaşdan yuxarı olanlara nisbətən iki dəfə daha çox rast gəlinir və qaradərili qadınlarda daha çox rast gəlinir. TNBC tez-tez metastaz verdikdən sonra da gec diaqnoz qoyulur, bu da müalicəni çətinləşdirir.

TNBC özünün “üçlü mənfi” ləqəbini qazanır, çünki xəstəliyi olan xəstələrdə artıq onlara qarşı üç tətil var. TNBC hüceyrələrində iki zəruri reseptor olmadığı üçün döş xərçəngi müalicəsinin əsasını təşkil edən hormon əsaslı müalicələr işləməyəcək. TNBC olan xəstələrdə HER2 zülalının olmaması və ya çox aşağı səviyyələri olduğu üçün xüsusi olaraq HER2 proteinini hədəf alan terapiyalar da olmayacaq. Bu üç tətil TNBC olan xəstələri, xüsusən də metastatik TNBC-ni az müalicə variantları ilə tərk edir.

” Üç mənfi döş xərçəngi üçün sehrli bir hədəf yoxdur ” dedi Uayt Vofford, MD, Ph.D. MUSC-də Ogretmen Laboratoriyasında namizəd və məqalənin aparıcı müəllifidir.

“Adətən, TNBC üçün cavab nisbətləri təxminən 15% -dən 20% -ə qədərdir və bu, metastatik TNBC olan xəstələrinizin təxminən 80% -ni müalicə üçün yaxşı bir seçim olmadan tərk edir.”

Son illərdə immunoterapiyanın bir çox qan xərçəngi üçün sıçrayış müalicəsi olduğunu sübut etdi, lakin TNBC kimi bərk şişlərdə məhdud müvəffəqiyyət əldə etdi. Nəzarət nöqtəsi inhibitoru pembrolizumab, şiş hüceyrələrinin ən azı 10%-i immunosupressiv protein PD-L1 ifadə edən xəstələr üçün təkrarlanan TNBC üçün təsdiq edilmişdir.

Xərçəng hüceyrələrinin səthindəki PD-L1, T-hüceyrələri kimi tanınan immun hüceyrələrin səthində PD-1 ilə birləşərək, onların xərçəng öldürücü işini yerinə yetirmələrinə mane olur və əsasən immunitet sisteminə əyləcləri sıxır. Nəzarət nöqtəsi inhibitorları PD-1 və PD-L1-in bağlanmasının qarşısını alaraq əyləcləri buraxır və immunitet sisteminin xərçəngə qarşı hücumunu bərpa etməyə imkan verir.

Ogretmen Laboratoriyası hüceyrə membranına sərtlik və sabitlik təmin edən yağ molekulları olan sfinqolipidləri öyrənir . Sfinqolipidlərdən biri keramiddir. Fermentlər, hər biri fərqli yağ turşusu zəncir uzunluğuna və xərçəngin inkişafı və inkişafında fərqli rola malik müxtəlif keramidləri sintez edir.

Bu fermentlərdən biri, keramid sintaza 4 (CES4), membran sabitliyini qorumaq üçün vacib olan keramidlər yaratdı.

Oqretmen, “Bu fermentin yaratdığı keramid, hər şeyin lazım olduğu yerdə qalması üçün şiş hüceyrə membranını toxunulmaz saxlamaq üçün vacibdir” dedi. “Bu keramidi itirdiyiniz zaman PD-L1 zülalı hüceyrələrin səthində qalmır.”

Oqretmen və Wofford apardıqları araşdırmada həmin fermentin səviyyəsi aşağı düşdükdə və onun istehsal etdiyi keramidlər kifayət qədər olmadıqda, membran qeyri-sabit olur və PD-LI-nin şiş hüceyrəsinin içərisinə düşməsinə şərait yaradır.

Hüceyrənin içərisində gizlənən orada PD-L1, səthdə olduğu kimi immunoterapevtik agentə məruz qalmadı. Bu tapıntı ilə Oqretmen və Wofford, TNBC-nin immunoterapiyaya davamlı olması mexanizmini müəyyən etdilər. Onlar həmçinin göstərdilər ki, daxililəşdirilmiş PD-L1 metastazla əlaqəli hüceyrə yollarını inkişaf etdirə bilər.

MUSC komandası növbəti dəfə şiş hüceyrələrini immunoterapiyaya qarşı həssas edə biləcəklərini öyrənmək istədi . Tədqiqatçılar CERS4 fermenti olmayan TNBC-nin siçan modelini həm PD-L1 inhibitoru, həm də daxililəşdirilmiş PD-L1 tərəfindən təşviq edilən metastatik hüceyrə yollarından birini bloklayan mövcud anti-xərçəng dərmanı ilə müalicə etdilər.

Müalicədən əvvəl siçanlar eyni şəkildə ağciyər metastazlarını inkişaf etdirdi. Bununla belə, müalicədən sonra şişin hüceyrə membranı sabitliyini bərpa etdi və PD-L1 immunoterapiyaya məruz qaldığı və şiş böyüməsini və metastazını təşviq edə bilmədiyi hüceyrənin səthində qaldı.

Ogretmen və Wofford narkotik tədqiqatları aparmaq üçün Biokimya və Molekulyar Biologiya Departamentinin SmartState Müdiri, Ph.D. Özgür Şahinə müraciət etdilər. Vofford bu araşdırmaların nəticələrini ilk görəndə necə həyəcanlandığını hələ də xatırlayır.

“Şişlərin zamanla necə böyüdüyünə baxdığımızda, immunoterapiyanın tək başına və ya metastatik yolun inhibitorunun istifadəsi demək olar ki, heç bir nəticə vermədi. Demək olar ki, siz xərçəng hüceyrələrinə su verirdiniz – onlar sadəcə qulaq asmırdılar” dedi. dedi. “Və sonra, siz bu ikisini birləşdirəndə, həqiqətən, açıq bir reaksiya oldu. Şişlər böyüməyi dayandırdı və hətta geriləməyə başladı.”

Oqretmen üçün TNBC-də müqavimət üçün bioloji mexanizmin kəşfi, özü maraqlı olsa da, böyük dərəcədə həyəcanvericidir, çünki tədqiqatçılara müalicəyə həssaslığı bərpa etmək üçün həmin mexanizmlə manipulyasiya etməyə imkan verəcəkdir.

“Bu araşdırmada biz təkcə TNBC-nin immunoterapiyaya necə daha davamlı olduğunu öyrənmək deyil, həm də bu xərçəng hüceyrələrini immunoterapiyaya daha həssas etmək üçün öyrəndiklərimizdən istifadə etmək istəyirdik” dedi.

Hal-hazırda, tədqiqatda sınaqdan keçirilmiş yol inhibitoru ilə klinikaya irəliləmək mümkün deyil. Komandanın növbəti addımları eyni metastatik yolla hərəkət edən və TNBC olan xəstələrdə PD-L1 inhibitoru ilə kombinasiya terapiyasında istifadə oluna bilən, ideal olaraq mövcud, təsdiq edilmiş dərmanları müəyyən etməkdir.

“Bizim bəzi yeni potensialımız və maraqlı nəticələrimiz var” dedi Oqretmen. “Biz həqiqətən klinikaya qəbul edə biləcəyimiz daha uyğun birləşmələr tapmaqda irəliləyiş əldə edirik.”

Daha çox məlumat: Wyatt Wofford və digərləri, Keramid sintezinin dəyişməsi PD-L1-in daxililəşdirilməsini və şiş metastazını və immunoterapiya reaksiyasını tənzimləmək üçün siqnal verir, Cell Reports (2024). DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114532

Jurnal məlumatı: Cell Reports Cənubi Karolina Tibb Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir