Duke Universiteti Tibb Mərkəzi və Ueyk Forest Universiteti Tibb Məktəbinin tədqiqatçıları mitoxondrial prolin-metabolik fermenti olan ALDH4A1-i mitoxondrial piruvat daşıyıcısı (MPC) kompleksinin üçüncü struktur komponenti kimi müəyyən ediblər. MPC1 və MPC2 ilə trimerik birləşmə yaradan ALDH4A1 MPC bütövlüyünü qoruyur və piruvatların mitoxondriyaya idxalını asanlaşdırır.

Mitokondrial piruvat idxalı, sitozolik qlikolizi mitoxondrial oksidləşdirici fosforlaşma ilə əlaqələndirərək hüceyrə enerjisi mübadiləsində kritik bir addım rolunu oynayır . Bu yoldakı pozulmalar sitozolik piruvatı artırmaq və tez-tez Warburg effekti ilə əlaqəli bir fenomen olan qlikolitik metabolizmi sürətləndirmək yolu ilə xərçəng hüceyrələrinin yayılmasını təşviq edə bilər.

MPC kompleksinin piruvat idxalını necə tənzimlədiyini başa düşmək xərçəngdə metabolik zəiflikləri aşkar edə bilər.

Mitoxondrial piruvat daşıyıcı kompleksinin əsas alt bölmələri olan MPC1 və MPC2 piruvatın mitoxondriyaya daxil olması üçün kanal kimi xidmət edir. Əlavə tənzimləyici komponentlərin müəyyənləşdirilməsi indiyədək müşahidə edilməmişdir.

Tədqiqatda, “ALDH4A1, TCA dövrünə daxil olmaq və şişin yatırılması üçün mitoxondrial piruvat idxalını təmin edən MPC kompleksinin aktiv komponenti kimi fəaliyyət göstərir ,” Nature Cell Biology -də nəşr olunan tədqiqatda tədqiqatçılar proteoliposomun bərpası, mavi-doğma PAGE və LDH-nin A4 komponenti kimi funksiyası olub-olmaması üçün immunopresipitasiya testlərindən istifadə etdilər. MPC kompleksinin.

Kütləvi spektrometriya və ko-immunopresipitasiya analizləri ALDH4A1 və mitoxondrial piruvat daşıyıcısı alt bölmələri MPC1 və MPC2 arasında qarşılıqlı əlaqəni müəyyən etdi. Piruvat qəbulu ölçüldü, oksigen istehlakı mitoxondrial birləşmənin effektivliyini ortaya qoydu.

Western blotting və immunofluorescence zülal ifadəsini və mitoxondrial lokalizasiyanı təsdiqlədi. Çılpaq siçanlarda subkutan ksenoqraft modelləri ALDH4A1-in yıxılması və həddindən artıq ekspressiya şəraitində şiş böyüməsini qiymətləndirdi.

ALDH4A1-in itirilməsi in vitro xərçəng hüceyrələrinin fenotiplərini, o cümlədən proliferasiya və miqrasiyanı təşviq etdi və lövbərdən asılı olmayan böyüməni göstərən yumşaq-aqar transformasiyasına səbəb oldu.

Ksenoqraft modelləri daha sonra ALDH4A1-in şişi bastırıcı funksiyasını nümayiş etdirdi, ALDH4A1 həddindən artıq ifadəsi şişin həcmini məhdudlaşdırdı və şişin sürətli böyüməsini təşviq edən yıxıldı .

MPC inhibitoru UK5099 ilə müalicə ALDH4A1 və MPC kompleksi arasındakı qarşılıqlı əlaqəni pozdu, eyni zamanda MPC1/2 dimerlərini toxunulmaz buraxdı, bu da ALDH4A1-MPC interfeysinin potensial dərman qabiliyyətini göstərir.

Tapıntılar ALDH4A1-i mitoxondrial piruvat daşıyıcı kompleksinin struktur komponenti kimi yerləşdirərək, onun rolunu prolin mübadiləsindən kənara çıxararaq, piruvat idxalı və TCA dövrünə daxil olmaq üçün genişləndirir. MPC bütövlüyünü və piruvat daşınmasını qorumaqla, ALDH4A1 sitozolik piruvat yığılmasını məhdudlaşdırır və şişlərin əmələ gəlməsi ilə əlaqəli metabolik yenidən proqramlaşdırmanı azaldır.

MPC kompleksi daxilində ALDH4A1-in tənzimləyici fəaliyyətinin hədəflənməsi xərçəngdə gələcək metabolik müdaxilələr üçün vəd verə bilər. Terapevtik strategiyaları və daha geniş metabolik təsirləri araşdırmaq üçün əlavə tədqiqat tələb olunur.

Daha çox məlumat: Che-Chia Hsu və digərləri, ALDH4A1, TCA dövrünə giriş və şişin yatırılması üçün mitoxondrial piruvat idxalını təmin edən MPC kompleksinin aktiv komponenti kimi fəaliyyət göstərir, Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01651-8

Jurnal məlumatı: Nature Cell Biology 

© 2025 Science X Network