Duke Universiteti tərəfindən

Stephanie Baum tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

SonoPIN platformasının necə işlədiyini göstərən qrafik diaqram. Xərçəng hüceyrələrinə yönəlmiş mikrobaloncuklar ultrasəs dalğaları ilə partlayır və yaxınlıqdakı hüceyrə membranlarında PROTAC kimi dərmanların daxil olması üçün kifayət qədər böyük kiçik məsamələr yaradır. Mənbə: Duke Universiteti

Dyuk Universitetinin mühəndisləri, nisbətən böyük xərçəng dərmanlarının şiş hüceyrələrinə daxil olmasına və onların öz-özünə məhv olmasına kömək etmək üçün mikrobaloncuklar və ultrasəsdən istifadə edən bir texnika nümayiş etdiriblər. “Sonoporasiya ilə dəstəklənən dəqiq hüceyrədaxili nanoçatdırılma” və ya qısaca SonoPIN adlandırılan bu texnologiya, masaüstü təcrübədə hədəf xərçəng hüceyrələrinin 50%-nin öz-özünə məhv olmasına səbəb olub, hədəf olmayan hüceyrələrin isə 99%-ni sağlam saxlayıb. Nəticələr, hədəfdən kənar təsirləri az olan hüceyrələrə geniş çeşiddə böyük molekullu terapevtik vasitələrin dəqiq şəkildə çatdırılması üçün ümidverici olduğunu göstərir. Tədqiqat Milli Elmlər Akademiyasının materiallarında dərc olunub .

PROTAC xərçəng dərmanları necə işləyir

” Proteolizi hədəf alan ximerlər ” (PROTAC) adlanan yeni terapevtik dərmanlar sinfi xərçəng müalicəsində “davamlı” zülalları parçalamaq və dərman müqavimətini aradan qaldırmaq üçün böyük perspektivlər göstərmişdir. PROTAC-lar müəyyən bir hədəf zülala bağlanmaqla və ubikvitini hədəf zülala bağlayan E3 ubikvitin liqazası adlanan bir fermenti cəlb etməklə işləyir. Adından da göründüyü kimi, ubikvitin bütün mürəkkəb hüceyrə həyatında geniş yayılmışdır və zülalları bədənin təbii zibil toplama sistemi tərəfindən məhv edilməsi üçün işarələyir.

Xərçəng hüceyrələrində PROTAC -lar BRD4 adlı bir zülalı hədəf almaq və parçalamaq üçün istifadə edilmişdir. Məhv edildikdən sonra bu, xərçəng hüceyrələrinin sürətlə çoxalma və yaşama qabiliyyətini pozur və nəticədə onları özünü məhv etməyə məcbur edir.

Dərmanların hüceyrələrə daxil olması ilə bağlı çətinliklər

PROTAC-lar möcüzəvi bir dərman kimi görünsə də, bir neçə əks göstəriş var. Birincisi, BRD4 sağlam hüceyrələr üçün də vacibdir, buna görə də hədəfdən kənar təsirlər zərərlidir. Sonra isə ölçü məsələsi var.

“PROTAC molekulları ilk növbədə hüceyrələrə daxil olmaq üçün çox böyükdür”, – deyə Duke Universitetinin Mexanika Mühəndisliyi və Materialşünaslıq üzrə Fərqlənən Professoru William Bevan Tony Jun Huangın laboratoriyasında çalışan doktorant Yuqi Vu bildirib. “Lakin SonoPIN platformamızla PROTAC-lar hədəf olmayan hüceyrələri demək olar ki, tamamilə nəzərə almadan hədəf xərçəng hüceyrələrinə daxil ola bilər.”

SonoPIN və mikroköpüklər necə işləyir

SonoPIN, ultrasəs kontrastını artırmaq üçün adətən istifadə edilən prefabrik mikrobaloncuklara əsaslanır. Hüceyrələrə yapışdırıldıqda və ultrasəs dalğaları ilə çox yumşaq bir şəkildə zondlandıqda, nəticədə alınan görüntüləri gücləndirən əks-sədalar yaradırlar.

Lakin, güclü şəkildə araşdırıldıqda, qabarcıqlar sürətlə çökür və yaxınlıqdakı hüceyrələrdə sonoporasiya adlanan bir fenomenə səbəb olur. Tam mexanizmlər yaxşı başa düşülməsə də, mövcud fərziyyə budur ki, qabarcıqların çökməsi yüksək sürətli mikrojetlər əmələ gətirir və yaxınlıqdakı hüceyrələrə yönəlmiş şok dalğaları yayır. Bu qüvvələr hüceyrə membranında PROTAC-ların daxil olması üçün kifayət qədər böyük olan nanoskopik, müvəqqəti məsamələr yaradır.

Huang izah etdi ki, “Bu proses partlayışdan daha çox müvəqqəti, idarə olunan mexaniki açılışa bənzəyir. Bu, fiziki qüvvəni tələb etsə də, hüceyrə membranları maye və dinamik olduğundan, təbii olaraq öz-özünə sağalır və bu məsamələri dəqiqələr, bəlkə də saniyələr ərzində bağlayır.”

Platformanın dəqiq tənzimlənməsi və sınaqdan keçirilməsi

Tədqiqatda Huang, Wu və həmkarları bu mikroköpükləri xərçəng hüceyrələrinin hüceyrə membranlarında görünən, lakin sağlam hüceyrələrdə olmayan spesifik biokimyəvi reseptorlarla bağlanmaq üçün hazırlanmış sintetik nuklein turşusu telləri ilə təchiz etdilər . Daha sonra onlar PROTAC-ların daxil olmasına imkan vermək üçün hüceyrə membranlarında məsamələri açmaq üçün mükəmməl bir cütləşmə tapmaq məqsədilə ultrasəs tezliyi və intensivliyinin bir neçə kombinasiyasını sınaqdan keçirdilər.

Optimal parametrlər müəyyən edildikdən sonra, tədqiqatçılar PROTAC-lara flüoresan molekullar əlavə etməklə platformanı təsdiqlədilər. Onlar çatdırılma səmərəliliyini müqayisə etmək üçün xərçəng hüceyrələri və sağlam hüceyrələr üzərində ayrı-ayrı təcrübələr apardılar. Bir dəqiqəlik ultrasəs məruz qalmasından sonra SonoPIN ilə müalicə olunan hüceyrələr ənənəvi PROTAC çatdırılma üsulları ilə müalicə olunanlardan yeddi dəfə daha parlaq parıldadı ki, bu da onların bir çox PROTAC qəbul etdiyini göstərir. Bu, xərçəng hüceyrələrinin yarısının özünü məhv etməsinə, sağlam hüceyrələrin 99%-nin isə canlı qalmasına səbəb oldu.

Növbəti addımlar və gələcək potensial

Tədqiqatçılar gələcəkdə bu yanaşmanı siçan modellərində sınaqdan keçirməyi planlaşdırırlar və artıq bu işi əhatə edən patent üçün müraciət ediblər. Onlar PROTAC-ları və xərçəng axtaran mikro qabarcıqları damarlarına yeritməklə və ultrasəs dalğalarını şiş yerlərinə yönəltməklə SonoPIN-in az yan təsirləri olan yüksək güclü xərçəng öldürücü texnologiya yarada biləcəyinə inanırlar.

Huang dedi: “SonoPIN bioloji udma deyil, mexaniki çatdırılma yanaşmasına əsaslandığı üçün nəzəri olaraq demək olar ki, istənilən ölçüdə terapevtik vasitələr təqdim edə bilər. Həmçinin, onun böyük gen redaktə kompleksləri kimi terapevtik vasitələrlə necə işlədiyini görmək bizi həyəcanlandırardı.”

Nəşr detalları

SonoPIN, PROTAC-ların dəqiq, qeyri-invaziv və səmərəli hüceyrədaxili çatdırılmasını təmin edir, Milli Elmlər Akademiyasının materialları (2026). DOI: 10.1073/pnas.2534439123

Jurnal məlumatları: Milli Elmlər Akademiyasının materialları 

Əsas anlayışlar

KavitasiyaDamcılar və qabarcıqlarTibbi görüntüləməSəs dalğası texnikaları

Duke Universiteti tərəfindən təmin edilir