Ecole Polytechnique Federale de Lausanne tərəfindən

Stefani Baum tərəfindən redaktə edilmiş , Robert Eqan tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriKredit: Unsplash/CC0 Public Domain

Xərçəng immunoterapiyası, xüsusilə T hüceyrələrindən istifadə edərək, qan xərçənginin müalicəsində çox şey vəd edir. Biomühəndisləşdirilmiş T hüceyrələri, xüsusən də kimerik antigen reseptorları (CAR-T hüceyrələri) ilə təchiz olunmuşlar, xərçəng müalicəsində inqilab etdi. Ancaq müəyyən qan xərçənginə qarşı təsirli nəticələr versələr də, döş, ağciyər və prostat vəzində olanlar kimi bərk şişlərə təsir göstərmək üçün mübarizə apardılar.

Əsas problem, immun reaksiyaları zəiflədə bilən hüceyrə və molekulların qarışığı olan şiş mikromühitidir (TME). Əksər bərk şişlərdə tormozlayıcı siqnallar üstünlük təşkil edir, faydalı olanlar (T hüceyrələrinə davam etmələrini söyləyən) zəif və ya tamamilə yoxdur. Mühəndisləşdirilmiş T hüceyrələri aktiv və funksional qalmaq üçün ətraf mühitin bu siqnallarına güvəndiyindən, onlar tez-tez uğursuz olurlar. Bu, alimləri T hüceyrələrinə əlavə reseptorlar yaratmağın yollarını araşdırmağa vadar etdi ki, onlar şişə xas siqnalları götürə və əlavə güclə cavab verə bilsinlər.

Tədqiqatçılar TME-ni hiss edə və reaksiya verə bilən reseptorlar yaratmağa çalışdılar, lakin onların dizaynı çətin oldu, çünki xüsusi siqnal zülallarının yaradılması mürəkkəb bir işdir. Eyni zamanda, bunu etmək üçün mövcud üsulların əksəriyyəti sınaq və səhvlərə əsaslanır, bu da nəticədə bu sintetik reseptorların bir şişə qarşı yerləşdirildikdə necə davranacağına nəzarət etməyi çətinləşdirir.

Hesablama dizayn həlli

İndi, EPFL-də Patrick Barth və UNIL-CHUV-da Caroline Arberin rəhbərlik etdiyi komanda, sıfırdan sintetik zülal reseptorlarının layihələndirilməsi üçün hesablama platforması hazırlayıb. T-SenSERs ( şiş mikromühitini hiss edən keçid reseptorları) adlanan bu reseptorlar şişlərdə olan həll olunan siqnalları aşkar etmək və onları T hüceyrələrinin fəaliyyətini artıran birgə stimullaşdırıcı və ya sitokin kimi siqnallara çevirmək üçün hazırlanmışdır. Adi CAR-T hüceyrələri ilə birləşdirildikdə, sintetik reseptorlar ağciyər xərçəngi və çoxsaylı miyeloma modellərində şiş əleyhinə təsirlərini gücləndirdi.

Tədqiqat Nature Biomedical Engineering jurnalında dərc olunub .

Hesablama platforması molekulyar Leqolarla tikinti kimi müxtəlif zülal sahələrini layihələndirərək və birləşdirərək süni reseptorları birləşdirə bilər. Hər bir reseptorda şişlə əlaqəli siqnalı bağlayan xarici domen, bu siqnalı hüceyrə membranı vasitəsilə ötürən orta bölgə və T hüceyrəsi daxilində faydalı funksiyaları aktivləşdirən daxili domen daxildir.

“Bu yanaşmanı mövcud zülal dizayn yanaşmalarından fərqləndirən odur ki, o, zülalları sərt strukturlar kimi qəbul etmir” dedi Bart. “Əvəzində, onları dinamik, forma dəyişdirən maşınlar kimi modelləşdirir – tədqiqatçılara ilk dəfə olaraq hüceyrə davranışını idarə etmək üçün siqnalların bu sintetik reseptorlar vasitəsilə necə keçdiyini görməyə imkan verir.”

https://googleads.g.doubleclick.net/pagead/ads?gdpr=0&us_privacy=1—&gpp_sid=-1&client=ca-pub-0536483524803400&output=html&h=280&slotname=7099578867&adk=1328126233&adf=1100001614&pi=t.ma~as.7099578867&w=750&fwrn=4&fwrnh=0&lmt=1761658451&rafmt=1&armr=3&format=750×280&url=https%3A%2F%2Fmedicalxpress.com%2Fnews%2F2025-10-custom-protein-receptors-cells-solid.html&fwr=0&rpe=1&resp_fmts=3&wgl=1&aieuf=1&uach=WyJXaW5kb3dzIiwiMTkuMC4wIiwieDg2IiwiIiwiMTQxLjAuNzM5MC41NSIsbnVsbCwwLG51bGwsIjY0IixbWyJHb29nbGUgQ2hyb21lIiwiMTQxLjAuNzM5MC41NSJdLFsiTm90P0FfQnJhbmQiLCI4LjAuMC4wIl0sWyJDaHJvbWl1bSIsIjE0MS4wLjczOTAuNTUiXV0sMF0.&abgtt=9&dt=1761658449509&bpp=2&bdt=250&idt=175&shv=r20251024&mjsv=m202510220101&ptt=9&saldr=aa&abxe=1&cookie=ID%3De77740426f8da9bc%3AT%3D1735295852%3ART%3D1761658202%3AS%3DALNI_MbHbvhLj3WydQ3lYshQhNgDg8E9nQ&gpic=UID%3D00000f80ad9e2337%3AT%3D1735295852%3ART%3D1761658202%3AS%3DALNI_MYM9zSDwUrvOLsQ-H1E20L0IjGeMw&eo_id_str=ID%3Df152d1a4517561f1%3AT%3D1751526315%3ART%3D1761658202%3AS%3DAA-AfjYXsAMYxawkCSjU_EMOR4gg&prev_fmts=0x0%2C336x280&nras=1&correlator=3784869144494&frm=20&pv=1&rplot=4&u_tz=240&u_his=1&u_h=1080&u_w=1920&u_ah=1032&u_aw=1920&u_cd=24&u_sd=1&dmc=8&adx=448&ady=2594&biw=1905&bih=945&scr_x=0&scr_y=0&eid=31095441%2C95374288%2C95374627%2C95375702%2C95375999%2C31095429%2C42533293&oid=2&pvsid=5094446356622156&tmod=1123036712&uas=0&nvt=1&ref=https%3A%2F%2Fphys.org%2F&fc=1920&brdim=0%2C0%2C0%2C0%2C1920%2C0%2C1920%2C1032%2C1920%2C945&vis=1&rsz=%7C%7CpeEbr%7C&abl=CS&pfx=0&fu=128&bc=31&plas=164x742_l%7C164x742_r&bz=1&td=1&tdf=2&psd=W251bGwsbnVsbCxudWxsLDNd&nt=1&ifi=2&uci=a!2&btvi=1&fsb=1&dtd=1527

T-SenSER-lərin sınaqdan keçirilməsi

Platformadan istifadə edərək komanda iki T-SenSER ailəsi yaratdı: biri qan damarlarının böyüməsini təşviq edən və şişlərdə tez-tez rast gəlinən zülal VEGF-ə cavab verir, digəri isə şişlərdə immun hüceyrələrin davranışına mənfi təsir göstərən CSF1 zülalına cavab verir. Onlar 18 versiya hazırladılar və simulyasiyalar və laboratoriya testləri əsasında ən yaxşı performans göstərənləri seçdilər.

Test edildikdə, həm CAR, həm də T-SenSER ilə təchiz olunmuş T hüceyrələri tək CAR-T hüceyrələrindən daha güclü şişlərə cavab verdi və dizayn metodu ilə kodlanmış siqnal proqramlarını sədaqətlə əks etdirən liqand-spesifik fəaliyyətlər göstərdi.

VEGF həssas versiyası (VMR adlanır) yalnız VEGF mövcud olduqda T hüceyrəsini aktivləşdirdi, CSF1 həssas versiyası (CMR) isə hətta CSF1 olmadan da kiçik bir əsas təkan verdi, lakin liqandın iştirakı ilə təsirini artırdı. Ağciyər xərçəngi və miyelomun siçan modellərində, bu sintetik reseptorları olan T hüceyrələri şiş nəzarətinin yaxşılaşdığını və daha uzun sağ qalma müddətini göstərdi.

Əhəmiyyətli olan odur ki, komanda onların dizayn metodunun onlara reseptorların davranışını dəqiq tənzimləməyə imkan verdiyini, onun həmişə aktiv, liqanddan asılı və ya onların arasında bir yerdə olmasını seçib.

“Bu tədqiqat proqramlaşdırıla bilən siqnal funksiyaları ilə bir keçidli, çoxdomenli reseptorların hesablama dizaynının ilk nümayişini təmsil edir və əsas və translyasiya hüceyrə mühəndisliyi tətbiqləri üçün xüsusi olaraq qurulmuş algılama və reaksiya imkanlarına malik sintetik biosensorların sürətləndirilmiş inkişafı üçün yol açır” dedi Bart.

Ətraflı məlumat: Təkmil xərçəng T hüceyrə terapiyası üçün proqramlaşdırıla bilən siqnal aktivliyi ilə sintetik reseptorların hesablama dizaynı, Təbiət Biotibbi Mühəndislik (2025). DOI: 10.1038/s41551-025-01532-3 . www.nature.com/articles/s41551-025-01532-3

Jurnal məlumatı: Nature Biomedical Engineering Ecole Polytechnique Federale de Lausanne tərəfindən təmin edilmişdir