Miriam Fauzia tərəfindən

Sadie Harley tərəfindən redaktə edilmişdir , Andrew Zinin tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriİkiqat sarmal quruluşa malik olan DNT-də çoxlu genetik mutasiyalar və variasiyalar ola bilər. Kredit: NIH

Gen terapiyası daşıyan kiçik yağ qabarcıqları alfa-1 antitripsin çatışmazlığı olan heyvanların ağciyərlərində və qaraciyərində DNT-ni uğurla bərpa etdi – bu nadir irsi xəstəliklə insanları müalicə etmək üçün perspektivli bir sıçrayış.

Nature Biotechnology jurnalında nəşr olunan bir məqalədə UT Southwestern Tibb Mərkəzinin tədqiqatçıları həm ağciyər , həm də qaraciyər hüceyrələrini axtaran və daxil edən lipid nanohissəcikləri – içi boş, yağlı kürəcikləri təqdim etdilər . Bu əhəmiyyətlidir, çünki lipid nanohissəcikləri digər orqan və toxumalara qarşı qaraciyərdə təbii şəkildə toplanır.

Alfa-1 antitripsin çatışmazlığına səbəb olan mutasiya ilə genetik olaraq hazırlanmış siçanlarda bu selektiv orqan hədəflənən lipid nanohissəcikləri müalicəvi gen terapiyasının faydalı yükünü çatdıraraq, xəstəlikdən təsirlənən qaraciyər hüceyrələrinin təxminən 40%-ni və ağciyər hüceyrələrinin 10%-ni korreksiya edib. Bu, həmçinin genetik vəziyyətlə əlaqəli anormal zülalın səviyyəsini 80%-dən çox azaldıb.

“[Tədqiqatçılar] əvvəllər əldə edilməmiş nəticələr əldə edirlər” dedi uşaq pulmonoloqu və Massaçusets Universitetinin TH Chan Tibb Məktəbinin dekanı, tədqiqatda iştirak etməyən Dr. “Mənə olduqca inandırıcı görünür.”

Yeni yanaşma

Alfa-1 antitripsin çatışmazlığı ağciyərlərə, qaraciyərə və ya bəzən hər ikisinə zərər verən genetik bir xəstəlikdir . ABŞ-da təxminən 80.000-100.000 insanda SERPINA1 genindəki mutasiyalar səbəbindən bu xəstəlik var.

Bu gen normal olaraq qaraciyərdə istehsal olunan alfa-1 antitripsini, iltihab və infeksiya zamanı ifraz olunan neytrofil elastazdan qorunmaq üçün qan vasitəsilə ağciyərlərə gedən bir zülal yaradır. Lakin zülal əskik olduqda və ya SERPINA1 mutasiyası nəticəsində onun ağciyərlərə çatmaq əvəzinə qaraciyərdə yığılmasına səbəb olduqda, neytrofil elastaz vəhşi şəkildə hərəkət edir və sağlam ağciyər toxumasını yeməyə başlayır.

Sağlam donorların plazması ilə zülal səviyyəsini yüksəldən gücləndirmə terapiyası kimi müalicələr simptomları yüngülləşdirə bilər, lakin alfa-1 antitripsin çatışmazlığının müalicəsi yoxdur. Bu gün alimlər gen terapiyasını perspektivli yeni bir yanaşma kimi axtarırlar.

Burada lipid nanohissəcikləri daxil olur. 1960-cı illərdə kəşf edilmiş liposomların bu müasir varisləri vaksinlərdən (COVID-19 vurulması kimi) kimyaterapiya dərmanlarına və antibiotiklərə qədər demək olar ki, hər cür yüklə yüklənə bilər. Ancaq gen terapiyasına gəldikdə, ən böyük problemlərdən biri lipid nanohissəciklərinin təmirə ehtiyacı olan doğru hüceyrələrə yönləndirilməsidir.

Yağların əmələ gəlməsi, parçalanması və saxlanması ilə məşğul olan qaraciyər, təbii olaraq süngər, qırmızı-qəhvəyi orqana çəkilən və hepatositlər kimi tanınan hüceyrələri tərəfindən udulan bu yağ hissəciklərini tez-tez tutur.

UTSW-də biotibbi mühəndislik professoru Daniel Siegwart, on ildən çox əvvəl Massaçusets Texnologiya İnstitutundan Dallasa gəldikdən bəri, digər orqan və toxumalarda yerləşə bilən lipid nanohissəciklərinin necə yaradılacağını tapmaq tapmacasıdır.

“2012-ci ildə [UTSW]-ə qoşulanda öz sahəmdəki ən yaxşı beş problemi lövhədə yazdım” dedi tədqiqata rəhbərlik edən Siegwart. “Bu problemlərdən biri də bütün nanohissəciklərin qaraciyərdə toplanması idi. Bu, qaraciyər xəstəlikləri üçün əladır, lakin digər hər şeyin müalicəsinə mane olacaq.”

Kilid və açar

Lipid nanohissəciklərinin səthlərində kiliddə fırlanan açar kimi hüceyrədəki uyğun strukturlara yapışan xüsusi molekulyar hissələr var. Onlar birləşdirildikdən sonra hüceyrə nanohissəcikləri içəriyə çəkir.

Siegwart və onun həmkarları müəyyən bir orqan və ya hüceyrəyə uyğun olaraq molekulyar hissələrin dəyişdirilməsinin qaraciyərdə yığılan nanohissəciklərin həlli olacağını düşünürdülər. Bir neçə illik təcrübə nəticəsində onlar seçici orqanları hədəf ala biləcək lipid nanohissəcikləri üçün reseptə nail oldular.

Lipid nanohissəcikləri, Siegwart dedi, adətən dörd lipiddən ibarətdir. Bunlardan biri ionlaşa bilən aminolipiddir ki, genetik yükə yapışır və onu hüceyrələrə buraxır. Digəri xolesteroldur. Üçüncüsü, liposomların ilk günlərindən borc götürülmüş bir fosfolipiddir. Dördüncüsü isə polietilen qlikol-lipiddir ki, bu da hissəcikləri sabit saxlamağa kömək edir və onların bədəndə hərəkətini yaxşılaşdırır. Bu komponentlərin nisbəti hissəciyin ölçüsünə, formasına, yükünə və sabitliyinə təsir göstərir.

Birlikdə bu dörd lipiddən hazırlanan nanohissəciklər hələ də qaraciyərə gedirdi. Lakin tədqiqatçılar tapdılar ki, beşinci lipid əlavə etsələr (Siegwart onu DORI adlandırır (əsl kimyəvi adı 74 simvoldan ibarətdir) – qaraciyəri tamamilə yan keçərək ağciyərlərə bir xətt yaradacaq” dedi.

Alfa-1 antitripsin çatışmazlığı vəziyyətində bu selektiv orqan hədəfləyən lipid nanohissəciklərinin nə qədər yaxşı işlədiyini yoxlamaq üçün Siegwart və onun həmkarları kiçik yağlı kuryerləri Z adlı mutasiyaya uğramış SERPINA1 geninin variantını düzəldən baza redaktoru ilə yüklədilər.

Alfa-1 antitripsin çatışmazlığına sahib olmaq üçün genetik olaraq hazırlanmış gənc siçanlara qaraciyər və ağciyərləri hədəf alan lipid nanohissəcikləri yeridildi. Bir neçə həftədən sonra Siegwart və onun həmkarları siçanların qaraciyər və ağciyərlərini tədqiq etdilər və aşkar etdilər ki, onların qaraciyər hüceyrələrinin təxminən 40%-i , eləcə də ağciyər hüceyrələrinin 10%-i, xüsusən də ağciyərləri təmir edən və sürfaktan adlanan sürfaktan istehsal edənlər düzəldilmişdir.

“Biz müəyyən etdik ki, korreksiya səviyyəsi normal qaraciyərin 80% bərpasına və ağciyərlərin təxminən 90% bərpasına səbəb olub” dedi Siegwart.

Gələcək planların asfaltlanması

Tədqiqat, Bostonda yerləşən biotexnoloji Beam Therapeutics şirkətinin mart ayında alfa-1 antitripsin çatışmazlığı gen terapiyası üçün erkən mərhələdə klinik sınaqların ilkin məlumatlarını açıqladığı vaxta təsadüf edir.

BEAM-302 adlanan bu gen terapiyası qaraciyərdə SERPINA1 gen mutasiyasını hədəfləyir və onu korrektə edir ki, orqan düzgün şəkildə bükülmüş, forması pozulmuş, alfa-1 antitripsin istehsal edə bilsin.

“Onların nəzəriyyəsi həm qaraciyəri, həm də ağciyəri [alfa-1 antitripsin çatışmazlığı zamanı] müalicə etmək üçün lazım olan tək şeydir” dedi UMass Chan Tibb Məktəbindən Flotte. “Ağciyər xəstəliyinin bəzi elementlərinin ağciyərlərdə əmələ gələn mutant alfa-1 antitripsinin zərərli olması səbəbindən meydana gəldiyinə dair toplanan sübutlar da var.”

Flotte, lipid nanohissəciklərini hədəf alan seçmə orqanın ağciyər və qaraciyərdəki genetik vəziyyəti müalicə etmək üçün bir yol təklif edə biləcəyini söylədi. Lakin bu düzəlişlərin nə qədər davam edəcəyini anlamaq üçün daha çox araşdırmaya ehtiyac var – Siegwart siçanlarında gen redaktə təsirləri 32 həftə davam etdi – və bu yanaşmanın digər heyvanlarda nə qədər təsirli ola biləcəyini. Məsələn, alfa-1 antitripsin çatışmazlığı olan ferretlərdə, elm adamları insanlarda edilən eyni testlərdən bəzilərini keçirə bilərlər.

Siegwart bildirib ki, o və həmkarları gələcəkdə digər heyvan modellərini də kəşf etməyə ümid edirlər. Bu arada, o, tənəffüs yollarını əhatə edən kiçik, tük kimi strukturları təsir edən nadir bir xəstəlik olan kistik fibroz və birincili siliyer diskineziya da daxil olmaqla, digər genetik xəstəliklərlə mübarizə üçün lipid nanohissəciklərini hədəf alan selektiv orqanlardan istifadə potensialından həyəcanlanır.

Birincili siliyer diskinezi ilə doğulan insanlar xroniki respirator infeksiyalara meyllidirlər və sinə və qarın içərisində qeyri-adi mövqelərdə olan orqanlara sahib ola bilərlər.

Siegwart-ın həmtəsisçisi olduğu Kaliforniyada yerləşən ReCode Therapeutics şirkəti artıq bu lipid nanohissəcikləri hər iki şərti hədəf alan gen terapiyası üçün çatdırılma vasitəsi kimi öyrənir. Mart ayında şirkət nadir xəstəliklərə yönəlmiş perspektivli müalicələr üçün qorunan bir status olan tədqiqat kistik fibroz gen terapiyası üçün ABŞ Qida və Dərman İdarəsindən Yetim Dərman Təyinatı aldı .

Daha çox məlumat: Alfa-1 antitripsin çatışmazlığında qaraciyər və ağciyərlərə əsas redaktorların çatdırılması, Nature Biotechnology (2025). DOI: 10.1038/s41587-025-02705-w

Minjeong Kim və digərləri, Çox orqan bazası redaktəsi üçün Dual SORT LNPs, Nature Biotechnology (2025). DOI: 10.1038/s41587-025-02675-z

Jurnal məlumatı: Nature Biotechnology 

2025 Dallas Səhər Xəbərləri. Tribune Content Agency, LLC tərəfindən paylanmışdır.